općenitost
Metakromatska leukodistrofija je rijetka neurodegenerativna bolest koja se javlja uglavnom u djetinjstvu.
To je patologija uzrokovana genetskom mutacijom koju roditelji (zdravi nosioci) prenose autosomno recesivno na djecu. Težina kliničke slike obično je povezana s dobi u kojoj se bolest pojavljuje. Općenito, što se bolest prije pojavi, to je stanje ozbiljnije. Nažalost, u mnogim slučajevima, bolest počinje upravo u djetinjstvu, a nade za preživljavanje su prilično niske, jer ne postoje definitivni lijekovi koji mogu u potpunosti suprotstaviti metakromatskoj leukodistrofiji. Srećom, istraživanje napreduje u tom smjeru i genska terapija na koju se snage više fokusiraju može biti vrijedan alat za osiguravanje preživljavanja pacijenata.
Što je to?
Što je metakromatska leukodistrofija?
Metakromatična leukodistrofija je progresivna neurodegenerativna bolest koja čini dio velike skupine lizosomalnih bolesti . Patologiju karakterizira nakupljanje sulfatida (ili sulfatida) u različitim tjelesnim tkivima, a osobito na razini mijelinske ovojnice koja pokriva aksone živčanih stanica (tj. U živčanom sustavu).
Metakromatska leukodistrofija je autosomno recesivna bolest ; to znači da roditelji (zdravi nosioci koji nisu pogođeni bolešću) imaju 25% šanse da prenose bolest svojoj djeci, 25% šanse da imaju zdravu djecu i 50% šanse da imaju zdravu djecu nositeljicu.
Produbljivanje: Lizosomske i sulfatidne bolesti
- Lizosomalne bolesti - ili, točnije, lizosomske bolesti skladištenja - su patologije koje karakterizira promjena bilo koje funkcije koju obavljaju lizosomi, posebno stanične organele odgovorne za razgradnju i recikliranje tvari koje nastaju staničnim metabolizmom. Skupina lizosomalnih bolesti uključuje oko 50 različitih vrsta bolesti.
- Sulfatidi su sumporni esteri galaktocerebrozida (određeni tipovi glikolipida) koji se nalaze uglavnom u mijelinskom omotaču koji proizvode oligodendrociti u središnjem živčanom sustavu i Schwannove stanice u perifernom živčanom sustavu. Osim što su dio sastava mijelinskog omotača, sulfatidi obavljaju i brojne druge funkcije i uključeni su u mehanizme neuralne plastičnosti, u memoriju i interakcije stanica glija-aksona. Promjene u metabolizmu sulfatida povezane su s raznim bolestima, među kojima je i metakromatična leukodistrofija.
Različiti oblici metakromatske leukodistrofije
Ovisno o ozbiljnosti bolesti i dobi u kojoj se pojavljuje, moguće je razlikovati četiri različita oblika metakromatske leukodistrofije:
- Kasni infantilni oblik javlja se između 6 mjeseci i 2 godine;
- Rano maloljetnički oblik javlja se u dobi od 4 do 6 godina;
- Kasni oblik maloljetnika, početak je između 6 i 12 godina;
- Obrazac za odrasle, javlja se nakon 12 godina.
Juvenilni i infantilni oblici predstavljaju najozbiljnije vrste metakromatske leukodistrofije s tragičnim implikacijama. Nažalost, oblik kasnog djeteta je najčešći.
uzroci
Koji su uzroci metakromatske leukodistrofije?
Uzroci metakromatske leukodistrofije nalaze se u genetskoj mutaciji koja se nalazi na kromosomu 22 na razini gena koji kodira lizosomalni enzim arilsulfataza A ( ARSA gen ), koji je uključen u metabolizam i razgradnju sulfatida. Da budemo pošteni, ne postoji jedinstvena genetska mutacija koja bi mogla pokrenuti metakromatsku leukodistrofiju, ali su identificirane brojne mutacije ARSA gena koje mogu dovesti do bolesti.
Zbog gore spomenutih genetskih mutacija, pacijenti imaju manje ili više izražen nedostatak arilsulfataze A koji dovodi do nakupljanja sulfatida u tijelu; akumulacije koja je lokalizirana prije svega u mijelinskoj ovojnici koja se nalazi na živčanim stanicama, ali i na razini bubrega i žučnog mjehura.
Zbog nakupljanja sulfatida u središnjem i perifernom živčanom sustavu, svjedoci smo demijelinizacije živčanih stanica i gubitka motoričkih i kognitivnih funkcija pacijenata.
Jeste li znali da ...
U nekim rijetkim slučajevima metakromatske leukodistrofije, odgovorna genetska mutacija nije bila lokalizirana na ARSA genu, nego na drugom genu koji kodira temeljni aktivator metabolizma sulfatida. U tim slučajevima govorimo ispravnije o metakromatskoj leukodistrofiji zbog nedostatka aktivatora . Stoga je kod pacijenata s tom mutacijom aktivnost arilsulfataze A normalna, ali sulfatidi se ne degradiraju - stoga se akumuliraju - zbog nedostatka ranije spomenutog aktivatora.
simptomi
Simptomi i kliničke manifestacije metakromatske leukodistrofije
Simptomi i kliničke manifestacije metakromatične leukodistrofije mogu biti manje ili više ozbiljni ovisno o obliku (kasni dojenčad, rano mladenački, kasni juvenilni, odrasli) koji utječe na pacijenta.
U svakom slučaju, u svim oblicima, pacijenti bilježe postupno pogoršanje motoričkih i neurokognitivnih funkcija stečenih do trenutka kada se bolest manifestira. Nažalost, dijagnoza nije uvijek pravovremena jer se simptomi mogu manifestirati na suptilan način, razvijajući se sporo. Kao što je ponovljeno nekoliko puta, kasno-infantilni i maloljetnički oblici su najozbiljniji, kako u pogledu simptomatologije, tako iu odnosu na tijek i ishod - nažalost zlokoban - bolesti.
Slijede glavni simptomi, manifestacije i klinički znakovi koji karakteriziraju svaki oblik metakromatične leukodistrofije.
Kasni infantilni oblik
Ovaj oblik metakromatske leukodistrofije najrasprostranjeniji je i vjerojatno najozbiljniji. Karakterizira ga izražena sulfatidurija (prisutnost sulfatida u urinu) i značajno smanjenje provodljivosti živaca ; aktivnost arilsulfataze A je izrazito smanjena ili čak odsutna . Ovaj oblik metakromatične leukodistrofije općenito se manifestira tijekom perioda tijekom kojeg dijete počinje hodati (između šest mjeseci i dvije godine) sa simptomima kao što su poteškoće u hodanju, hipotonija i atrofija vida . Bolest se nastavlja s motoričkom regresijom nakon čega slijedi gubitak kognitivnih funkcija . Pacijenti koji pate od kasno-infantilnog oblika, stoga, progresivno gube sposobnost hodanja i razgovora, iako još uvijek mogu komunicirati putem pokreta očiju, plača ili smijeha. Kako bolest napreduje, međutim, svjedočimo gubitku bilo kakve sposobnosti za komunikaciju i kretanje: djeca se bore da pokrenu oči i imaju poteškoća pri gutanju i otežanom disanju. Nažalost, nekoliko godina nakon pojave prvih simptoma, pacijent umire.
Oblici mladih
Postoje dva oblika mladenačke metakromatične leukodistrofije: rani i kasniji oblici koji se javljaju između četiri i šest godina i između šest i dvanaest godina. Također u ovom slučaju postoji sulfatidurija i smanjenje aktivnosti enzima arilsulfataze A, koji su, međutim, manje izraženi nego u kasnom infantilnom obliku.
Maloljetni oblici manifestiraju se uhićenjem psihičkog razvoja koji slijedi motoričku regresiju, često popraćenu simptomima kao što su ataksija i konvulzije .
Maloljetnički oblik napreduje sporije od kasnog infantilnog oblika, ali to su ipak vrlo ozbiljna stanja s tragičnim implikacijama. S tim u vezi, procjenjuje se da će većina bolesnika s juvenilnim oblicima metakromatske leukodistrofije umrijeti prije 20. godine života.
Obrazac za odrasle
Metakromatična leukodistrofija u odrasloj dobi obično se javlja nakon 12 godina, a ponekad i nakon 15-16 godina. Početak je suptilan, toliko da se vrlo često dijagnoza postavlja samo u odrasloj dobi. Progresija je sporija od infantilnih i juvenilnih oblika, ali još uvijek karakterizira postepeni gubitak motoričkih i neurokognitivnih sposobnosti .
Čak i oblik za odrasle karakterizira sulfatidurija, iako se čini da je izrazito manje obilježena od one prisutne u infantilnom obliku. Što se tiče aktivnosti arilsulfataze A u odraslom obliku, obično postoji ostatna enzimska aktivnost .
dijagnoza
Kako možete dijagnosticirati metakromatičnu leukodistrofiju?
Dijagnoza metakromatske leukodistrofije postavlja se na temelju simptoma koji se javljaju u djeteta i na temelju instrumentalnih i laboratorijskih testova, kao što su:
- Doziranje enzimske aktivnosti arilsulfataze A;
- Doziranje sulfatida koji se ne metaboliziraju u urinu;
- Genetski testovi za otkrivanje mutacija u ARSA genu;
- Mjerenje brzine prijenosa živaca (zapravo, kod pacijenata s metakromatskom leukodistrofijom, brzina provodljivosti živaca je smanjena);
- Tomografija i magnetska rezonancija, zahvaljujući kojima je moguće istaknuti prisutnost anomalija u bijeloj tvari u mozgu tipičnim za leukodistrofije.
Prenatalna dijagnoza metakromatske leukodistrofije
Prenatalna dijagnoza bolesti može se napraviti u onim slučajevima u kojima postoji trudnoća za koju se smatra da je ugrožena, kao što je, primjerice, slučaj u obiteljskoj anamnezi metakromatske leukodistrofije. Prenatalna dijagnoza bolesti može se napraviti amniocentezom ili villocentezom .
Identifikacija zdravih nositelja metakromatske leukodistrofije
Ispitivanje za određivanje enzimatske aktivnosti arilsulfataze A nije korisno samo za dijagnosticiranje bolesti u bolesnika, već može biti korisno i za identifikaciju zdravih nositelja u obiteljima u riziku. Iz istog razloga moguće je izvršiti i specifične genetske testove.
Razumijevanje je li pojedinac zdrav nosač ili ne, vrlo je važno jer je na taj način moguće znati je li rizik prenošenja genetske mutacije na svoju djecu.
Mogući lijek
Postoji li lijek za metakromatsku leukodistrofiju?
Nažalost, u ovom trenutku ne postoji konačan lijek za metakromatsku leukodistrofiju, a terapije koje se trenutno pružaju pacijentima uglavnom su podržavajuće i simptomatske .
U nekim odabranim slučajevima, u bolesnika s kasnim djetinjstvom ili maloljetničkim oblicima, moguće je razmotriti mogućnost izvođenja transplantacije matičnih stanica koštane srži ili pupčane vrpce, kako bi se pokušala vratiti neurokognitivna funkcionalnost. Međutim, osim što je vrlo složen postupak, učinkovitost transplantata koštane srži u metakromatskoj leukodistrofiji nije zajamčena.
Buduće nade za metakromatičnu leukodistrofiju: genska terapija
Za liječenje metakromatske leukodistrofije trenutno se proučava uporaba genske terapije . Ovaj određeni tip terapije ima za cilj liječenje genetskih bolesti poput metakromatske leukodistrofije umetanjem "ispravnog" i nemutiranog genetskog materijala u pacijentove stanice.
U tom smislu, zanimljiv pristup temeljen na genskoj terapiji koji je dao ohrabrujuće rezultate proveden je u Italiji, počevši od 2010. godine, na San Raffaele-Telethon institutu u Milanu. Terapijski protokol koji je ovdje razvijen osigurava prikupljanje matičnih stanica iz koštane srži pacijenta, korekciju genetskog materijala u laboratoriju uvođenjem vektora koji sadrži nemutirani gen (definiran kao " terapijski gen ") i ponovno uvođenje stanice u pacijenta. U istraživanju je sudjelovalo nekoliko bolesnika, kako u pred-simptomatskoj fazi, tako iu početnim fazama bolesti (manifestacija prvih simptoma). Liječenje bolesnika u pred-simptomatskoj fazi bilo je moguće jer je bolest rano dijagnosticirana jer je bila prisutna kod starijih braće i sestara istih pacijenata.
Dobiveni rezultati bili su vrlo ohrabrujući u odnosu na osam bolesnika u pred-simptomatskoj fazi koji su imali značajnu korist od liječenja genskom terapijom (prevencija početka bolesti ili zaustavljanje progresije bolesti). S obzirom na pacijente koji su već imali prve simptome metakromatske leukodistrofije, dobiveni rezultati su bili varijabilniji i stoga je potrebno detaljnije istraživanje kako bi se utvrdilo može li genska terapija biti učinkovita čak i nakon početka bolesti.
Međutim, čini se da je genska terapija jedini terapijski pristup koji može pružiti konkretnu nadu pacijentima s metakromatskom leukodistrofijom.
