endotelin

Biološka uloga

Kao što termin sugerira, endotelini su obitelj peptida koje luče endotelne stanice. Njihovo djelovanje je vazokonstriktor i izrazito hipertenzivno.

Fiziologija endotela

Sveukupno, endotelne stanice tvore najdublje sluznice krvnih žila, što predstavlja kontaktni element između krvi i arterijske stijenke. Ovo sučelje, nekoć smatrano samo pokrivanjem, trenutno se opisuje kao pravi dinamični i složeni organ. Među najpoznatijim tvarima koje izlučuje oko 3 kg endotela prisutnog u organizmu medija, prisjećamo se:

• Dušikov oksid: plin koji se brzo oslobađa kao odgovor na različite vazodilatatorne podražaje i zatim se inaktivira unutar nekoliko sekundi, vrši vazodilatacijsko djelovanje, dakle hipotenzivno i inhibira proizvodnju ET-1
• Endotelin (ET-1): peptid s vazokonstriktornim djelovanjem, dakle hipertenzivnim, koji se javlja polagano i traje od minuta do sati. Čini se da njegova sinteza također povećava koncentraciju dušikovog oksida, što zauzvrat smanjuje vazokonstrikciju uzrokovanu endotelinom s učinkom uravnoteženja
• Prostaciklin (PGI2): inhibiraju agregaciju trombocita i djeluju kao vazodilatatori

Uobičajeno postoji ravnoteža između vazokonstrikcijskih i vazodilatacijskih čimbenika, ali kada se endotelini sintetiziraju u prekomjernim količinama, oni pridonose nastanku hipertenzije i srčanih bolesti.

Trenutno su poznata tri izoforma endotelina :

Endotelin-1 (ET-1) je peptid od 21 aminokiseline: on je jedini ili u svakom slučaju glavna izoforma sintetizirana od strane endotela, koju je prvi put izolirao Yanagisawa 1988. godine; sintetizira se u manjoj mjeri i glatkim mišićima, crijevima i nadbubrežnim žlijezdama, au dobroj količini i bubrezima i mozgom

ET-2 i ET-3 endotelini su umjesto toga peptidi, uvijek sastavljeni od 21 aminokiselina, sintetiziranih u drugim mjestima tijela: ET-2 je distribuiran mnogo manje široko i prisutan je prije svega u bubrezima i crijevima; ET-3 je koncentriran u mozgu, plućima, crijevima i nadbubrežnim žlijezdama

Sinteza i biološke funkcije

Sinteza ET-1, shematski prikazana na slici, vrlo je složena: ona počinje od velike prekursorske molekule, preproendothelin, koja zatim prolazi kroz niz enzimskih intervencija koje ga prvo reduciraju u "grande endotelin" (veliki ET), a zatim - djelovanjem endotelin- konvertirajućeg enzima (ECE-1 ili endotelinskog konvertirajućeg enzima ) - na Endotelin 1 (ET-1).

Sinteza endotelina-1 stimulirana je brojnim čimbenicima s djelovanjem vazokonstriktora, koji se oslobađa tijekom traume ili upalnih stanja

trombina, angiotenzina II, kateholamina, vazopresina, bradikinina, hipoksije, proupalnih citokina (interleukin-1, faktor tumorske nekroze-α)

dok ga inhibiraju:

dušikov oksid, natriuretski peptidi, heparin, PGE2, PGI2, visoki protok stresa

funkcije

Osim snažnih svojstava vazokonstriktora usmjerenih uglavnom na koronarne, bubrežne i cerebralne žile s intenzitetom 10 puta većim od angiotenzin-endotelina 1 također djeluje:

• pozitivan inotrop na srcu (povećava snagu kontrakcije)
• stimulacije stanične proliferacije, s mitogenim učinkom na glatke vaskularne mišićne stanice
• modulator aktivnosti simpatičkog sustava i sustava renin angiotenzina

Kliničko značenje

U fiziološkim uvjetima, koncentracija ET-1 u krvi je prilično niska, au svakom slučaju niža od one koja je sposobna za djelovanje vazokonstriktora. Endotelini stoga imaju vodeću ulogu u održavanju bazalnog vaskularnog tonusa, djelujući u sinergiji s drugim čimbenicima.

Osim povećanja krvnog tlaka, entotelin-1 ima važnu ulogu u upalama i aterogenezi. Doista, masovno povećanje plazme u endotelinskoj brzini javlja se tijekom ozbiljnih kardio-cirkulatornih događaja, kao što su kardiogeni šok, akutni infarkt miokarda, velika operacija i transplantacija jetre.

• koncentracija ET u plazmi je najviša u ranim fazama akutnog infarkta miokarda i postupno se smanjuje u narednim satima
• u slučaju kompliciranog akutnog infarkta miokarda, vrijednosti endotelina ostaju visoke čak i nekoliko dana.

Stoga su razine endotelina-1, kao laboratorijski pokazatelj, obrnuto proporcionalne vremenu preživljavanja pacijenta (što je više i trajnije stanje pacijenta):

Razine endotelina-1 visoke su čak iu prisutnosti:

• plućna hipertenzija
• zatajenje srca
• zatajenje bubrega
• bubrežna ishemija
• ciroza i ascites

dok u prisutnosti arterijske hipertenzije, eksperimentalni podaci izgledaju donekle neskladni, tako da se općenito razine endotelina mogu preklapati s onima koje su pronađene kod normotenzivnih pacijenata. Općenito, razine ET-1 su veće kod hipertenzivnih bolesnika s uznapredovalom bolešću, vjerojatno zbog vaskularnih komplikacija povezanih s hipertenzijom.

Receptori endotelina

Da bi izvršili svoje djelovanje, endotelini djeluju na najmanje dva različita podtipa receptora:

• ET-A:
  • HIPERTENZIVNI UČINAK → vazokonstrikcija, povećana snaga kontrakcije srca i koncentracija aldosterona u krvi, što rezultira zadržavanjem natrija
  • visoki afinitet za ET-1 i u manjoj mjeri za ET-2
  • izraženo uglavnom na razini vaskularnog glatkog mišića
• ET-B:
  • Hipotenzivni učinak → stimulacija ovih receptora - sekundarna u odnosu na povećanje proizvodnje dušikovog oksida - inducira vazodilataciju s ciljem moduliranja (prigušenja) vazokonstrikcijskih i mitogenih učinaka endotelina
  • jednak afinitet za tri izoforme
  • izražena uglavnom u stanicama endotela i glatkih mišića

Također je predloženo postojanje trećeg tipa receptora

• ET-C:
  • HIPOTENSIV UČINAK
  • visoki afinitet za ET-3
  • izraženo uglavnom na razini živčanog sustava

Endotelini i antihipertenzivni lijekovi

Pojašnjena, barem u širem smislu, biološka uloga endotelina, napori istraživača usmjereni su na sintezu lijekova sposobnih da blokiraju njihovo vezanje za ET-A receptor, ili smanjenje njihove sinteze blokiranjem aktivnosti enzima ECE- 1 ( enzim koji konvertira endotelin ); u oba slučaja, svrha lijeka je da poništi vazokonstriktor, a time i hipertenzivni učinak endotelina, čime se dobiju lijekovi koji su vrlo korisni u liječenju hipertenzije i u prevenciji njenih komplikacija, posebno na razini bubrega.

Jedan lijek koji je nedavno ušao u terapiju je bosentan, dvostruki antagonist ETa i ETB, koji se uzima oralno i koristi u liječenju plućne arterijske hipertenzije. Drugi lijekovi, kao što su ambrisentan i sitaksentan, djeluju kao selektivni antagonisti ETa receptora.