Tijekom folikularne faze ciklusa jajnika, rast i diferencijacija folikula su procesi podvrgnuti osjetljivoj i preciznoj ravnoteži između razine cirkulirajućih hormona i proizvodnje njihovih receptora u folikularnim stanicama. Ako se razine hormona cirkulacije i izgled njihovih receptora podudaraju, tada se razvoj folikula može nastaviti; obratno, ako se ovo stanje ne postigne, folikuli prolaze degeneraciju i formiranje atretičnih tijela jajnika.
Hormonska regulacija je temeljni mehanizam za kontrolu ciklusa jajnika.
Postoji pet hormona koji sudjeluju u složenom procesu pozitivne i negativne povratne sprege za regulaciju folikulogeneze:
- Gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH) izlučuje hipotalamus
- folikul stimulirajući hormon (FSH)
- luteinizirajući hormon (LH)
- estrogen
- progesteron
Hormoni koje proizvodi hipofiza (FSH i LH) i hormoni koje proizvodi jajnik (estrogen i progesteron) imaju antagonistički učinak (kontrola negativne povratne veze).
U isto vrijeme, da bi se kontinuirana proizvodnja primarnih folikula transformirala u periodični fenomen ovulacije, potrebno je intervenirati najmanje dva pozitivna povratna mehanizma:
- antralna faza: eksponencijalna proizvodnja estrogena;
- preovulacijska faza: eksponencijalna proizvodnja FSH i LH.
Oogeneza i razvoj folikula
Folikul-stimulirajući hormon ( FSH ) je proteinski hormon koji izlučuje prednji režanj hipofize i djeluje na gonade. Izlučivanje FSH počinje rasti u posljednjim danima menstrualnog ciklusa, te je veće tijekom prvog tjedna folikularne faze. Povećane razine FSH omogućuju regrutiranje približno 10 folikula u antralnoj fazi (Graafovi folikuli) za ulazak u menstrualni ciklus. Ovi folikuli, inducirani folikulogenezom, konkuriraju jedni drugima za dominaciju (samo će jedno zrelo jaje biti oslobođeno tijekom ovulacije).
FSH hormon veže se na receptore granuloznih stanica, potičući njihov rast i proliferaciju, uzrokujući povećanje same veličine folikula. Nadalje, isti hormon inducira ekspresiju receptora za luteinizirajući hormon (LH) na membrani granuloznih stanica u razvoju folikula.
Pod utjecajem FSH-a aktiviraju se enzimska estrogenska sintetaza i citokrom P450, koji stimuliraju stanice granulosa sekrecijom estrogena.
To povećanje razine estrogena stimulira proizvodnju hormona za oslobađanje gonadotropina ( GnRH ), što potiče oslobađanje FSH i LH gonadotropina iz prednjeg režnja hipofize, što ima stimulirajući učinak na rast folikula.
Luteinizirajući hormon ( LH ) djeluje na sljedeće načine:
- aktivira sintezu androgena pomoću theca stanica (vanjski sloj granuloznih stanica). Potom izlučeni androgeni dovode do razine granuloznih stanica koje se pretvaraju u estrogene;
- stimulira proliferaciju, diferencijaciju i sekreciju folikularnih stanica theca;
- povećava ekspresiju LH receptora na membrani granuloznih stanica.
Povećani estrogen
Dva ili tri dana prije nego što se razina LH počne povećavati, obično oko sedmog dana ciklusa, jedan od regrutiranih folikula pojavljuje se kao dominantan.
Estrogeni imaju negativnu povratnu reakciju na hipotalamus i na prednji režanj hipofize: dominantni folikul izlučuje estrogen u velikim količinama, do razine koja je potisnuta u proizvodnji GnRH, čime se inhibira lučenje LH i FSH.
Ovo smanjenje proizvodnje LH i FSH hormona dovodi do atrezije (smrti) većine nedominantnih folikula.
Tijekom početnih i srednjih faza folikularne faze, estrogeni promiču različite fiziološke promjene u cijelom tijelu, uključujući promjene u uterinoj okolini karakterističnoj za proliferativnu fazu.
Isti hormoni također promiču promjene koje pripremaju tijelo za sljedeće događaje menstrualnog ciklusa:
- tijekom cijele folikularne faze, podizanje razine estrogena u krvi potiče stvaranje novog endometrijskog sloja i miometrija uterusa;
- induciraju ekspresiju receptora progesterona na stanicama endometrija, pomažući endometriju da reagira na povećane razine progesterona tijekom kasne proliferativne faze i tijekom lutealne faze.
Pico LH i ovulacija
U niskim koncentracijama, estrogeni inhibiraju gonadotropine, dok pri visokim koncentracijama potiču njihovo oslobađanje. U kasnoj folikularnoj fazi, proizvodnja estrogena raste eksponencijalno, utječući na sekretornu aktivnost hipotalamusa i prednjeg režnja hipofize, te dovodi do stimulacije lučenja luteinizirajućeg hormona (LH).
Ovi događaji određuju pozitivni povratni krug: povećavaju se razine LH, dodatno stimulira lučenje estrogena, pa se oslobađa luteinizirajući hormon. LH izlučivanje se dramatično povećava, što rezultira uzlaznom fazom razine LH u plazmi (pred-ovulacijski LH pik). Pod utjecajem vrha LH, endokrina aktivnost theca stanica se najprije stimulira, a zatim progresivno isključuje. U ovom trenutku, hormon LH uzrokuje da te stanice sintetiziraju hormone progestagena.
Te promjene u endokrinoj aktivnosti prate obnovu mejoze i sazrijevanje citoplazme oocite, što dovodi do ovulacije.
