Geni uključeni u shizofreniju
Trenutno su geni uključeni u shizofreniju COMT (katekol-O-metiltransferaza; NRG1 (neuregulin 1) i DISC 1 (poremećeni u shizofreniji 1) .Neke od glavnih značajki koje se odnose na uključene gene bit će ukratko objašnjene.
- COMT je gen koji kodira enzim koji razgrađuje kateholamine. Izražava se u visokim koncentracijama u prefrontalnom korteksu i hipokampusu, točnije u izvan-sinaptičkom prostoru. Budući da je na razini prefrontalnog korteksa transportera za dopaminski neurotransmiter malo, pretpostavljeno je da COMT ima funkciju kompenzacije dopamina u prefrontalnom korteksu. Neke studije su također pokazale da polimorfizam jednog nukleotida na COMT genu uzrokuje smanjenje aktivnosti enzima u mozgu i limfocitima. Ovo smanjenje aktivnosti enzima rezultira višom razinom dopamina u prefrontalnom korteksu.
- NRG1 i njegov ERB4 receptor igraju vrlo važnu ulogu tijekom razvoja središnjeg živčanog sustava. Posebno se čini da su važni za oblik GABAergičnih interneurona koji sadrže parvalbumin. Ne samo da je u postnatalnom razdoblju uočeno da NRG1 igra važnu ulogu u plastičnosti glutamatergičnih sinapsi i također je uključen u diferencijaciju oligodendrocita.
- DISC1 je sidreni protein s više funkcija. Uključen je u procese kao što su proliferacija živčanih progenitora, diferencijacija i dendritička arborizacija. Na razini prefrontalnog korteksa utječe na verbalnu fluidnost.
Abnormalnosti središnjeg živčanog sustava
Uz opisane genetske promjene, također je primijećeno da na cerebralnoj razini pojedinci oboljeli od shizofrenije imaju promjene u svojoj strukturi i funkcioniranju.
- Piramidalni neuroni predstavljaju oko 75% neurona u korteksu. To su neuroni koji koriste glutamat, ekscitacijski neurotransmiter, važan za pravilno izvršavanje kognitivnih funkcija. Brojne studije su pokazale prisutnost anatomskih promjena na razini tih neurona; na primjer, pacijenti sa shizofrenijom imali su smanjenje dendritičnih bodlji, kraćih dendrita i slabe arborizacije u usporedbi sa zdravim subjektom. To je dovelo do hipoteze da pojedinac pogođen shizofrenijom ima smanjenje ekscitatornih ulaza, a time i promjenu razine glutamatnog sustava.
- GABAergični interneuroni, koji koriste GABA, inhibitorni neurotransmiter, čine oko 25% neurona korteksa. Oni reguliraju aktivnost piramidalnih neurona. Sada je poznato da kod shizofrenije postoji promjena GABAergičnih inhibitornih neurona u korteksu. Konkretno, dokumentirano je smanjenje razina GAD67, glavni enzim koji sintetizira GABA.
- Aksoni koji potječu od neurona talamusa i iz dopaminergičkih neurona u srednjem mozgu moduliraju aktivnost piramidalnih neurona i GABAergičnih interneurona. Pokazalo se da shizofrenični pojedinci pokazuju smanjenje dopaminergičkog signala koji može biti posljedica ili smanjenja broja aksona ili smanjene sinteze dopamina, a pretpostavljeno je i da smanjena dostupnost dopamina može ovisiti o promjeni. na razini COMT gena, odgovornog za razinu dopamina u korteksu.
Budući da su deficiti vezani uz radnu memoriju posebna značajka patologije o kojoj se radi, logično je da pokušaj razumijevanja prirode promjena koje utječu na neuronska kola u korteksu može biti koristan za identifikaciju novih ciljeva molekula.
U novije vrijeme, osim gore spomenutih klasičnih neurotransmiterskih sustava, pokazalo se da se i drugi signalni sustavi mogu mijenjati u shizofreniji. Između njih, čini se da put kirurina, odgovoran za sintezu kvinurenske kiseline, igra važnu ulogu. Pokazalo se da je kvinurinska kiselina prisutna u visokim koncentracijama u mozgu pojedinaca sa shizofrenijom.
Kinurenska kiselina
Kvinurinska kiselina je proizvod koji potječe od metabolizma aminokiseline triptofan, ima neuroinhibitorsko djelovanje u središnjem živčanom sustavu i uključeno je u neke neurodegenerativne bolesti. Brojne studije upućuju na to da se lijekovi koji mogu smanjiti visoke razine kvinurenske kiseline pronađene u mozgu shizofrenih bolesnika mogu kombinirati s trenutnim režimom liječenja antipsihoticima za liječenje kognitivnih poremećaja ovog poremećaja. Doista, pokazalo se da su antipsihotici sposobni djelovati prema pozitivnim simptomima kao što su halucinacije i zablude, ali ne mogu djelovati na kognitivni deficit. Postoje mnoge nade za ovu novu terapijsku strategiju koja uključuje kvinurensku kiselinu. Zapravo postoje studije provedene na životinjskim modelima u kojima su kognitivne sposobnosti testirane nakon tretmana kvinurenskom kiselinom. Iz tih je studija pokazalo da samo 28% životinja u kojima je prekomjerna proizvodnja kinerenične kiseline nije uspjela riješiti probleme koje su kontrolne životinje riješile.
