Kada zaražena muha tsetse ujede ljude, ona transkutano ubrizgava metaciklične tripomastigote prisutne u žlijezdama slinovnica. Jednom u domaćinu, paraziti ulaze u limfni sustav i krv, gdje se pretvaraju u cirkulirajuće tripomastigote i započinju neprekidnu reprodukcijsku aktivnost binarnom sječom (hemolimfatična faza).
Parazitemija je periodična: trenutci u kojima se povisuje naizmjenično s drugima u kojima se naglo smanjuje zbog proizvodnje specifičnih antitijela zaraženog organizma. Skupina parazita, međutim, modificiranjem površinskih glikoproteina, može izbjeći odgovor antitijela. Stoga se ponavlja ciklus umnožavanja i lize.
Kasnije tijekom infekcije tripanosomi napadaju limfne čvorove, slezenu, jetru i mnoge druge organe. Smrt se može dogoditi nekoliko dana nakon zahvaćanja središnjeg živčanog sustava ( meningono-encefalitska faza ).
Ciklus se održava kada muha tsetse uzima krv zaraženog čovjeka ili životinje. U vektoru se protozoi umnožavaju u crijevima prije migracije u žlijezde slinovnice kukaca. Tse-tse fly može prenijeti infekciju na drugog sisavca ili na ljude s novim ubodom, ako je prošlo najmanje 20-30 dana otkako je zaraženo.
