Svrha terapije lijekovima protiv Parkinsonove bolesti je zamijeniti nedostatak dopamina na razini striatuma oponašanjem fiziološke stimulacije. Poznato je da se glavni tretman sastoji u primjeni levodope koja ima funkciju povećanja koncentracije dopamina u mozgu .
Pozitivni učinci levodope orijentirani su prema motoričkim simptomima bolesti, ali često je taj lijek odgovoran za početak diskinezija koje su gore razmatrane. Zbog toga smo skloni odgoditi liječenje levodopom što je više moguće.
Nažalost, i danas su terapijski lijekovi za Parkinsonovu bolest simptomatični i ne mogu dovesti do remisije bolesti.
lijekovi
Da biste saznali više: Lijekovi za liječenje Parkinsonove bolesti
U nastavku će biti opisani najčešće korišteni lijekovi :
- Levodopa : (L-3, 4-dihidroksifenilalanin ili L-dopa) je fiziološki prekursor dopamina i zbog toga je u stanju poboljšati simptome Parkinsonove bolesti. Nažalost, motorički i nemotorični nuspojave ozbiljno ograničavaju njegov terapeutski potencijal. Unatoč svemu, nakon 40 godina kliničke primjene, to je još uvijek optimalno liječenje Parkinsonove bolesti. Obično se daje oralno, a dio njegove apsorpcije se odvija na proksimalnoj razini dvanaestopalačnog crijeva, iz koje, zahvaljujući aktivnom transportnom sustavu, dolazi do krvotoka. Za difuziju u središnji živčani sustav, levodopa mora prijeći krvno-moždanu barijeru. To je dopušteno pomoću zasićenog transportnog sustava ovisnog o natriju koji je zajednički drugim aromatskim amino kiselinama.
Stupanj intestinalne apsorpcije ovisi o tipu upotrijebljene formulacije (tablete ili tekućem obliku), ali io stupnju želučanog punjenja i pražnjenja. Postoje ograničavajući čimbenici koji mogu negativno utjecati na prolaz lijeka u središnji živčani sustav, kao što su obroci bogati proteinima (zbog konkurencije koja se može ustanoviti između drugih aminokiselina prisutnih u crijevima i levodopi). Drugi ograničavajući čimbenici mogu biti, na primjer, fizička aktivnost, jer smanjuje mezenterijski protok krvi, dob pojedinca (na primjer u starijih, levodopa se apsorbira više) i brzina prijenosa tableta na intestinalnoj razini. Konačno, smanjena brzina pražnjenja želuca i primjena antikolinergičkih lijekova uzrokuju odgađanje dostizanja razine levodope u plazmi.
Nakon apsorpcije, levodopa brzo nestaje iz krvotoka i uglavnom se metabolizira na perifernoj razini dopa-dekarboksilazama koje se nalaze u jetri, crijevima i kapilarama. Sada je poznato da, za razliku od L-dopa, dopamin nije u stanju prijeći krvno-moždanu barijeru zbog svoje kemijske strukture. Stoga ostaje na perifernoj razini i uzrokuje nuspojave kao što su mučnina, povraćanje i ortostatska hipotenzija. To dovodi do povećanja doze levodope kako bi se postigla terapijska korist.
Da bi se prevladao ovaj problem, formulirani su periferni inhibitori dopa-dekarboksilaze, kao što su beserazid i karbidopa, koji se moraju primijeniti u kombinaciji s levodopom kako bi se poboljšala apsorpcija i prolazak u središnji živčani sustav. Ovi inhibitori stoga omogućuju smanjenje dnevne doze lijeka. Budući da samo 1-3% primijenjene levodope može dosegnuti središnji živčani sustav (gdje se transformira u dopamin), količina koja je dostupna za izvođenje djelovanja na striatumu je vrlo mala; Stoga su pripravci s usporenim otpuštanjem formulirani za poboljšanje farmakoloških svojstava lijeka. Ove formulacije omogućuju održavanje striaminalnih razina dopamina što stabilnijim i smanjenja motoričkih fluktuacija kod pacijenata koji boluju od Parkinsonove bolesti. Glavna prednost ovih pripravaka s usporenim otpuštanjem je da povećavaju učinak lijeka i poboljšavaju noćnu i jutarnju mobilnost. Dvije glavne formulacije s polaganim oslobađanjem su Madopar®, koji se sastoji od levodope i beserazida u omjeru 4: 1 i Sinemet®, koji umjesto toga sadrži povezanost levodope i karbidope u vezi s 4: 1.
Postoje i pripravci koji se brzo apsorbiraju poput disperzibilnog Madopara, topivog u vodi. Brzo dolazi do mjesta apsorpcije i omogućuje rješavanje takozvanih "praznih" razdoblja. Jedna od prednosti koje ova vrsta pripreme nudi jest činjenica da se može koristiti kod pacijenata s problemima gutanja, te nude brz odgovor na učinak.
Druge vrste formulacija kroz koje se može primijeniti levodopa mogu varirati od pacijenta do pacijenta, ovisno o štetnim učincima koje pojedinci imaju. Podsjećamo da je nedavno patentiran farmaceutski pripravak koji omogućuje transdermalnu primjenu levodope . Ovaj pripravak bi mogao osigurati kontinuiranu penetraciju lijeka kroz kožu, čineći njezinu koncentraciju stabilnom na razini cirkulacije krvi i tako nadići granice zbog ne-kontinuiranog davanja levodope.
Pojedinac koji boluje od Parkinsonove bolesti, nakon terapije levodopom, provodi početni period nazvan " terapeutski medeni mjesec ", koji traje od 2 do 5 godina, gdje terapija gotovo u potpunosti kontrolira simptome i pojedinac igra gotovo normalan život. U stvari, lijek je učinkovit kod bilo kojeg bolesnika s Parkinsonovom bolešću, bez obzira na trajanje, težinu i starost početka bolesti. Nakon toga, međutim, dolazi do faze u kojoj dolazi do smanjenja djelotvornosti levodope, zbog čega dolazi do pogoršanja simptoma bolesti. Međutim, čak i danas, u usporedbi s drugim dostupnim dopaminergičkim terapijama, dopaminska terapija s levodopom je međutim povezana s većim poboljšanjem motoričke funkcije i većim usporavanjem napredovanja invaliditeta. Nadalje, levodopa je jedan od najbolje toleriranih lijekova, osobito u starijih osoba.
Druga klasa lijekova koji se koriste u liječenju Parkinsonove bolesti je ona koju čine dopaminski agonisti, koji izravno stimuliraju receptore dopamina koji se nalaze na razini post-sinapse, bez prethodnog pretvaranja u dopamin. Ovi lijekovi su predstavljeni heterogenom skupinom molekula, podijeljenih prema svojoj kemijskoj strukturi u dvije podskupine, ergolinici i ne-ergolinici . Pogledajmo ih detaljno.
- Bromokriptin, poznat po komercijalnom nazivu PARLODEL ®: to je alkaloid ergotamina koji uglavnom stimulira D2 receptore, serotonergičku i noradrenergičnu moždanu stabljiku. Upotreba ovog lijeka javlja se oralno, karakterizirana brzim upijanjem; pojavljuje se izlučivanje žuči. Jedna doza bromokriptina dovoljna je za postizanje kliničkog poboljšanja kod pacijenta 30-60 minuta nakon primjene. Stoga je to djelotvoran lijek i pri niskim i visokim dozama, pri čemu je međutim izražaj nuspojava ovisan o dozi. Među najčešćim nuspojavama bromokriptina su mučnina, povraćanje, ortostatska hipotenzija, halucinacije, mentalna konfuzija, vazospazam na ekstremitetima. U usporedbi s monoterapijom, njegova uporaba u kombinaciji s levodopom je poželjna.
- Lisuride (DOPERGIN®, CUVALIT®): alkaloid u vodi topivog ergolinskog alkaloida koji stimulira post-sinaptičke receptore D2 u striatumu. Također djeluje kao djelomični antagonist D1 i od slabog agonista do post-sinaptičkog 5HT. Također se u ovom slučaju daje oralna primjena i lijek je karakteriziran dobrom apsorpcijom. Učinak traje 2-4 sata. Lisuride se koristi oralno i kao monoterapija i u kombinaciji s drugim lijekovima i vrlo je učinkovit u smanjenju simptoma Parkinsonove bolesti, uključujući tremor. Lisuride se također može koristiti subkutano ili intravenski, čime se postiže smanjenje motoričkih fluktuacija i nuspojava.
Dok je prisutnost presinaptičkog dopamina neophodna za djelovanje bromokriptina, djelovanje lizurida je neovisno.
- Pergolid (NOPAR®): polusintetski derivat ergolina, strukturno sličan bromokriptinu, ali s dugim trajanjem djelovanja (preko 16 sati). Pergolid stimulira D2 i slabo D1, a to poboljšava njegovu učinkovitost, jer ima pozitivne učinke na motorne fluktuacije. Međutim, s vremenom se čini da pergolid gubi djelotvornost, možda zbog mehanizma down-regulacije dopaminergičkih receptora.
- Cabergoline (CABASER®, DOSTINEX®): ergolinski agonist D2 i D1 receptora, te slab agonist 5HT receptora. Vrijeme poluživota kreće se od 24 do 65 sati, tako da bi prednost bila održavanje konstantne i produljene razine lijeka. Upotreba je za oralnu primjenu, u kojoj postoji dobra apsorpcija na gastrointestinalnom nivou. Nađeno je da je osobito korisno kada se daje u kombinaciji s levodopom, jer zajedno dva lijeka uzrokuju smanjenje "off" perioda i posebno su korisna u uznapredovalim stadijima Parkinsonove bolesti. Također je primijećeno da je u monoterapiji učinkovit u ranim stadijima bolesti, iako nakon pet godina, približno 64% pacijenata zahtijeva uporabu kabergolina u kombinaciji s levodopom.
- Apomorfin : selektivni agonist D1 i D2 receptora. Primjena je subkutana ili intravenska, a male doze levodope su povezane s njom. Vrijeme poluživota je 40-50 minuta, učinak se odvija brzo i traje 45-90 minuta. Apomorfin se također koristi za klinička ispitivanja za dijagnosticiranje parkinsonskih sindroma. Na početku terapije mogu nastati nuspojave kao što su mučnina, povraćanje, pospanost i hipotenzija, zbog čega se općenito koristi u kombinaciji s domperidonom, selektivnim antagonistom perifernih D2 receptora.
- Ropinirol (REQUIP®): snažan selektivni agonist D2 i D3 receptora, s poluživotom od oko šest sati. Dostiže koncentraciju u plazmi za 90 minuta. Oralna apsorpcija je brza i lijek ima bioraspoloživost od 55%, jer je podvrgnut metabolizmu prvog prolaza u jetri. Vrlo je dobro podnošljiv i učinkovit je iu ranim fazama, gdje se koristi samostalno ili u uznapredovalim stadijima Parkinsonove bolesti, gdje se koristi u kombinaciji s levodopom.
- Pramipeksol (MIRAPEX®): selektivni agonist za D3 receptore. Koristi se oralno i ima dobru gastrointestinalnu apsorpciju. Ovaj lijek ima poluživot od 8-12 sati i bioraspoloživost od preko 90%. Terapija levodopom i pramipeksolom u uznapredovalim stadijima bolesti uzrokuje 27-30% smanjenje Parkinsonove bolesti. Iako lijek ima dobru podnošljivost, mogu se pojaviti različite nuspojave kao što su pospanost, mučnina, hipotenzija i halucinacije.
Također se pokazalo da neki agonisti dopamina imaju neuroprotektivna svojstva, u praksi se čini da usporavaju napredovanje neurodegeneracije, bez otklanjanja uzroka bolesti.
U zaključku, dopaminski agonistički lijekovi imaju umjerenu učinkovitost i usporavaju motoričke simptome. Problem je određen činjenicom da uzrokuju nuspojave kao što su gastrointestinalni, kardiovaskularni, fibroza, pospanost i, u usporedbi s levodopom, veća učestalost psihijatrijskih problema. Primijećeno je da je upotreba takvih lijekova povezana s poremećajima kontrole impulsa, poput patološkog kockanja, hiperseksualnosti i poremećaja prejedanja, koji se javljaju otprilike u 13-17% pacijenata koji koriste ovu terapiju. Iz tog razloga, tretman počinje s niskim dozama i zatim postupno prelazi u veće doze.
Među lijekovima za liječenje Parkinsonove bolesti, također su pronađeni inhibitori monoamin oksidaze . MAO (monoamino-oksidaze) su enzimi smješteni u vanjskoj membrani mitohondrija koji imaju funkciju kataliziranja oksidativne deaminacije egzogenih i endogenih amina, uključujući dopamin, serotonin i noradrenalin. MAO mogu postojati u 2 izoformi: MAO-A, koji se nalaze u adrenergičkim i serotoninergičkim završetcima živaca na središnjoj i perifernoj razini, i MAO-B, koji se sastoji od izoenzima koji su izraženiji u mozgu iu bazalnim ganglijima. Oni imaju funkciju pretvaranja dopamina u neaktivnu 3, 4-dihidroksifeniloctenu kiselinu. Prema tome, smanjenje katabolizma dopamina od strane MAO može potaknuti povećanje dopaminergičnog tona. Posebno, čini se da su selektivni inhibitori izoforma MAO-B bolji za liječenje Parkinsonove bolesti. Nadalje, također je pokazano da inhibicija ovih izoenzima smanjuje stvaranje peroksida koji proizlaze iz metabolizma dopamina, a time i stvaranje slobodnih radikala i oksidativnog stresa na razini crne tvari.
Bez ulaženja u detalje, lijekovi koji se najčešće koriste kao inhibitori MAO-B su:
- selegilin, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Pokazalo se da selegilin odgađa napredovanje Parkinsonove bolesti, što omogućuje smanjenje potrebne doze levodope. Također je učinkovit protiv motoričkih simptoma u ranim stadijima bolesti. Međutim, poboljšanje ne traje tijekom vremena.
- Rasagilin, lijek koji je također pokazao neuroprotektivno djelovanje, a ne zbog inhibicije MAO-B.
Druga kategorija lijekova koji se koriste za Parkinsonovu bolest daju inhibitori katehol-O-metiltransferaza (COMT), sveprisutni enzimi u tijelu koji se uglavnom nalaze u citoplazmi iu plazmatskoj membrani post-sinaptičkih stanica. COMT su uključeni u središnji metabolizam dopamina i periferne levodope, pa njihova inhibicija određuje značajno povećanje periferne i središnje razine L-DOPA i blok centralnog katabolizma dopamina.
COMT inhibitori koriste se u liječenju bolesnika s Parkinsonovom bolešću koji pokazuju plutajuću reakciju na levodopu, zbog njihove sposobnosti da održavaju stabilnije razine dopamina u plazmi. Među njima su Entacapone ili COMTAN ® i Tolcapone ili TASMAR®.
Nedostatak dopamina, tipičan za Parkinsonovu bolest, izaziva kolinergičnu hiperaktivnost. Zbog toga su antikolinergični lijekovi bili prvi lijekovi koji su se koristili u liječenju motoričkih deficita povezanih s bolešću. Čini se da je djelovanje ovih lijekova u korelaciji s neravnotežom koja nastaje između acetilkolina i dopamina u striatumu. Međutim, ovi lijekovi imaju skromnu kliničku djelotvornost, uglavnom usmjerenu na ukočenost i tremor mišića, dok pokazuju relativno slab učinak prema akineziji i na razini strukturnog oštećenja. Među najčešće korištenim antiholinergicima izdvajamo ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® i KEMADRIN®.
Antagonisti glutamata također su proučavani kao potencijalni lijekovi za liječenje Parkinsonove bolesti. U stvari, gubitak dopamina koji se javlja u bolesti može također uzrokovati glutamatergičnu hiperaktivnost u NMDA i ne-NMDA receptorima koji se nalaze u bazalnim ganglijima. Ova hiperaktivnost utječe na motorički deficit Parkinsonove bolesti. Među tim lijekovima nalazimo amantadin ili MANTADAN® koji djeluje tako što blokira glutamatne NMDA receptore i stimulira oslobađanje dopamina.
Konačno, pokazano je da u bazalnim ganglijima receptori adenozina i oni dopamina međusobno djeluju na suprotan način, tako da blokiranjem receptora adenozina tipa A2A pojačava se odgovor na dopamin. Također je primijećeno da su A2A receptori ko-lokalizirani s D2-tipom dopaminergičkih receptora u brazdastim neuronima. Stoga su za liječenje Parkinsonove bolesti predloženi antagonisti A2A receptora (histradefilin).
