uvod
Prostaglandini su molekule prirodnog podrijetla koje tijelo normalno proizvodi.
Detaljno, to su derivati polinezasićenih masnih kiselina koje se sintetiziraju u mnogim tkivima tijela i obuhvaćaju različite funkcije unutar njega.
Iako je uključena u brojne fiziološke procese, najpoznatija uloga prostaglandina je najvjerojatnije ona koju igraju u upalnim procesima .
Intuicija postojanja prostaglandina datira iz 1930-ih, nakon studija provedenih na ljudskoj sjemenoj tekućini. Međutim, opis prvog prostaglandina dogodio se mnogo kasnije, početkom 1960-ih. Od tog trenutka intenzivirana su istraživanja na ovom području, otkriveni su brojni drugi prostaglandini i definirane su njihove uloge u organizmu.
Štoviše, neki prostaglandini su stvoreni analozi i derivati koji se koriste u terapeutskom području za liječenje različitih stanja (na primjer, indukcija poroda, liječenje erektilne disfunkcije, itd.).
Što su oni?
Što su prostaglandini?
Prostaglandini su molekule koje prirodno proizvodi tijelo koje su uključene u brojne fiziološke i nefiziološke funkcije (upalni procesi). Detaljno, to su proizvodi dobiveni od polinezasićenih masnih kiselina i pripadaju eikosanoidnoj skupini (zajedno s lipoksinima, tromboksanima i leukotrienima).
Prostaglandini se proizvode u različitim stanicama i svaki od njih može proizvesti prostaglandine različitih sorti i količina.
nomenklatura
Pregled nomenklature i opće kemijske strukture prostaglandina
Postoje mnoge vrste prostaglandina koje proizvodi trenutno poznato tijelo. Označeni su sa skraćenicom " PG " (ProstaGlandine), a zatim velikim slovom od A do I: PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH i PGI.
Jeste li znali da ...
- Prostaglandini I - dakle PGI - poznatiji su kao " prostacikline ". Često ih se smatra skupinom eikosanoida u vlastitom pravu.
- S druge strane, prostaglandini iz serije G i H ( PGG i PGH ) smatraju se intermedijarima u sintezi drugih prostaglandina . Nadalje, prema enzimu koji djeluje na njih, PGH-i mogu uzrokovati - uz ostale prostaglandine A, B, C, D, E i F - prostacikline (PGI) i tromboksane (TX).
Opća kemijska struktura prirodnih prostaglandina je ona prikazana na donjoj slici; kao što se može vidjeti, karakterizira ga prisutnost ciklopentanskog prstena ; dok je hidroksilna skupina obično vezana na ugljik 15 (C-15).
Različite serije (A, B, C, D, E, F, G, H i I) prostaglandina razlikuju se jedna od druge prema tipu i stereokemiji supstituenata prisutnih na položajima 9 i 11 . Na primjer: prostaglandini iz serije E (PGE) imaju karbonilnu skupinu u položaju 9 i hidroksilnu skupinu vezanu na ugljik 11; prostaglandini iz F serije imaju hidroksilne skupine vezane na ugljike i na položaju 9 i na položaju 11; prostaglandini iz D serije, s druge strane, imaju hidroksilnu skupinu vezanu na ugljik 9 i karbonilnu skupinu na položaju 11; itd
Prostaglandini iz G i H serije ( PGG i PGH ), umjesto toga - za koje se sjećamo da su intermedijati za sintezu ostalih prostaglandina - su cikloendoperoksidi .
Kemijska struktura prostaglandina i dvostrukih veza
U prirodnim prostaglandinima je uvijek prisutna dvostruka veza između ugljika 13 (C-13) i ugljika 14 (C-14). Međutim, ovisno o polinezasićenoj masnoj kiselini iz koje potječu PG, moguće je da postoji prisutnost daljnjih dvostrukih veza. Točnije:
- Prostaglandini koji imaju dvostruku vezu (prisutnu između C-13 i C-14) proizlaze iz 8, 11, 14-eikosatrienoične kiseline .
- Prostaglandini koji imaju dvije dvostruke veze (jedan između C-13 i C-14 i jedan između C-5 i C-6) potječu od arahidonske kiseline (ili 5, 8, 11, 14-eikosatetraenske kiseline).
- Prostaglandini koji imaju tri dvostruke veze (jedan između C-13 i C-14; jedan između C-5 i C-6 i jedan prije C-17 i C-18) proizlaze iz kiseline 5, 8, 11, 14, 17 -eicosapentaenoico (EPA).
Dvostruke veze prisutne u prostaglandinu označene su brojem pored slova koje predstavlja seriju; na primjer: PGEl označava prostaglandin E serije s dvostrukom vezom; PGE2 označava prostaglandin E serije s dvije dvostruke veze; PGE3 označava prostaglandin E serije s tri dvostruke veze.
Cis i trans izomerija
Zaključujemo naputke o nomenklaturi prostaglandina, prisjećajući se da prisustvo grčkog slova uz broj veza prisutnih u strukturi prostaglandina ukazuje na položaj moguće hidroksilne skupine vezane za C-9 (ugljik 9) s obzirom na moguću vezu vezanu uz hidroksilnu skupinu do C-11 (ugljik 11).
Detaljnije, hidroksilna skupina vezana za C-9 može biti u cis položaju - u ovom slučaju bit će označena grčkom slovom α - ili u trans položaju - u ovom slučaju će biti naznačeno grčko slovo β - na vezanoj hidroksilnoj skupini. na C-11.
Na primjer: PGF2a označava prostaglandin koji pripada F seriji s dvije dvostruke veze (dakle, potječe od arahidonske kiseline) koji ima hidroksilnu skupinu vezanu za ugljik 9 u cis poziciji u odnosu na hidroksilnu skupinu 11 ugljikove legure.
rezime
Kako se proizvode prostaglandini?
Prostaglandini se sintetiziraju iz polinezasićenih masnih kiselina navedenih u prethodnom odlomku. Kao što je spomenuto, ovisno o masnoj kiselini iz koje započinje sinteza, dobiveni prostaglandini mogu imati jednu, dvije ili tri dvostruke veze unutar njihove kemijske strukture.
U ljudi, prostaglandini koji potječu od arahidonske kiseline (dakle, prostaglandini s dvije dvostruke šume unutar njihove strukture) imaju dominantnu biološku ulogu.
Zbog toga ćemo razmotriti proces sinteze prostaglandina polazeći od arahidonske kiseline koja će, radi jednostavnosti, biti sažeta u sljedećim glavnim točkama:
- Arahidonska kiselina nalazi se unutar fosfolipidnih membrana u esterificiranom obliku. Djelovanjem fosfolipaze A2 iz esterificiranog oblika dobiva se prava arahidonska kiselina.
- Tako oslobođena arahidonska kiselina može provesti različite puteve sinteze:
- Ciklooksigenazni put (ili ciklički put) koji vodi sintezi prostaglandina i tromboksana;
- Lipoksigenazni put (ili linearni put) koji vodi sintezi leukotriena.
- Djelovanjem enzima ciklooksigenaze (COX), ciklički endoperoksid PGG2 (prostaglandin G2) dobiva se iz arahidonske kiseline i, nakon toga, s djelovanjem peroksidaze, cikličkim endoperoksidom PGH2 (prostaglandin H2).
- Iz PGH2 moguće je dobiti:
- Prostaglandin E2 (PGE2) djelovanjem PGE izomeraze.
- Prostaglandin F2α ( PGF2a ) djelovanjem prostaglandin-F sintaze.
- Prostaglandin D2 (PGD2) djelovanjem druge izomeraze.
- Prostaglandin I2 (PGI2) - poznatiji kao prostaciklin - djelovanjem prostaciklinske sintaze.
- Tromboksan A2 (TXA2) zbog djelovanja tromboksan sintaze.
Produbljivanje: enzim cikloksigenaze
Postoje tri različite izoforme enzima ciklooksigenaze: COX-1, COX-2 i COX-3. Ostavljajući po strani COX-3 čije se funkcije unutar tijela još uvijek ne razumiju u potpunosti; COX-1 je konstitutivna izoforma normalno eksprimirana u stanicama i uključena u staničnu homeostazu, dakle uključena u fiziološke procese; nasuprot tome, COX-2 je inducibilna izoforma koja se aktivira u prisustvu oštećenja tkiva i dovodi do sinteze proupalnih prostaglandina .
funkcije
Kako funkcioniraju prostaglandini?
Prostaglandini su uključeni u izvođenje različitih fizioloških funkcija, jer su uključeni u patološke procese (upale).
U fiziološkim uvjetima, stoga u odsutnosti upalnih stanja, prostaglandini obavljaju mnoge važne funkcije za tijelo:
- Oni su uključeni u regulaciju vazodilatacije (PGE2 i PGI2) i vazokonstrikcije (PGF2a);
- Oni su uključeni u regulaciju agregacije trombocita (PGI2 inhibira);
- Oni reguliraju bronhodilataciju (PGE2) i bronhokonstrikciju (PGF2α);
- Oni vrše citoprotektivno djelovanje protiv gastrointestinalne sluznice;
- Oni su uključeni u održavanje funkcije bubrega ;
- Kod žena stimuliraju kontrakciju maternice (PGE2 i PGF2α) i djeluju na žuto tijelo koje regulira proizvodnju progesterona (PGE2 povećava proizvodnju, PGF2α ga inhibira).
Kao što se može vidjeti, prostaglandini provode različite aktivnosti, ponekad nasuprot jedni drugima, ali omogućuju održavanje homeostaze unutar tijela.
Uloga prostaglandina u upali
Prostaglandini ne sudjeluju samo u homeostatskim funkcijama tijela, već i za vrijeme upalnih procesa. Doista, u sličnim situacijama proupalni prostaglandini koji potječu od djelovanja COX-2 na arahidonsku kiselinu:
- Potaknuti vazodilataciju povećanjem propusnosti krvnih žila;
- Promicati pojavu edema ;
- Prag boli se smanjuje senzibilizacijom nociceptora (receptora za bol) na upalne medijatore (prostaglandini, zapravo, nisu jedine molekule koje sudjeluju u takozvanom upalnom odgovoru);
- Oni favoriziraju povećanje tjelesne temperature (ovo povećanje, međutim, reguliraju i drugi ne-prostaglandinski čimbenici).
Djelovanje nesteroidnih protuupalnih lijekova
Naravno, uloga prostaglandina u upali je od velike važnosti. Stoga ne iznenađuje da glavni i najčešći lijekovi koji se koriste za suzbijanje upalnih procesa - NSAIL, nesteroidni protuupalni lijekovi - ometaju sintezu tih eikozanoida.
Detaljno, ovi lijekovi inhibiraju aktivnost enzima ciklooksigenaze : neselektivni NSAID mogu inhibirati i COX-1 i COX-2 izoforme; dok selektivni NSAID - bolje poznat kao "oksikam" (na primjer, piroksikam) - selektivno inhibiraju inducibilnu COX-2 izoformu. Zahvaljujući toj selektivnosti, oksikami bi trebali smanjiti nuspojave tipične za neselektivne NSAID-e koje se mogu pripisati upravo inhibiciji konstitutivne izoforme COX-1.
Terapijske primjene
Terapijske primjene prostaglandina
Prirodni prostaglandini, kao i njihovi analozi i sintetski derivati, pronalaze različite primjene iu terapijskom području . Zapravo, poznavajući ulogu koju pokrivaju različiti prostaglandini u tijelu, bilo je moguće napraviti lijekove na bazi prirodnih prostaglandina ili njihovih analoga korisnih za liječenje različitih stanja ili bolesti. U nastavku su navedeni neki primjeri.
mizoprostol
Misoprostol je sintetski analog prostaglandina E1. To je aktivni sastojak koji je dio sastava lijekova koji se koriste za:
- Provodite citoprotektivno djelovanje na sluznicu probavnog sustava kako biste liječili ili spriječili njezine ozljede uzrokovane primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova.
- Pokažite rad od 36. tjedna trudnoće u žena s nepovoljnim cerviksom u kojem je indicirana indukcija rođenja.
- Terapijski pobačaj i farmakološki pobačaj.
sulprostone
Sulprostone je sintetički analog prostaglandina E2 koji se koristi za:
- Potaknuti porođaj u slučaju intrauterine smrti fetusa;
- Potaknuti pobačaj u prisutnosti majčinih ili fetalnih indikacija;
- Tretirajte postporođajno krvarenje zbog nedostatka tonusa mišića uterusa.
gemeprost
Gemeprost je sintetski analog prostaglandina E1 koji je uključen u sastav lijekova naznačenih za:
- Potaknuti porođaj u slučaju intrauterine smrti fetusa;
- Pokažite farmakološki pobačaj ili terapijski pobačaj, kada je to moguće i naznačeno.
dinoprostona
Dinoproston je prirodni prostaglandin E2. Predstavlja aktivni sastojak lijekova koji se koriste za:
- Pokazati porođaj prije kraja trudnoće kada postoje uvjeti za koje je prikladno predvidjeti rođenje djeteta;
- Indukcija porođaja u trudnoćama nakon isteka tog roka;
- Indukcija porođaja u endotermalnoj smrti fetusa.
alprostadil
Alprostadil je sintetički analog prostaglandina E1 koji se koristi:
- Kod odraslih osoba protiv erektilne disfunkcije.
- Kod dojenčadi s prirođenim oštećenjima srca, ductus arteriosus treba držati otvorenim sve dok ne dobiju kirurško liječenje koje je potrebno za rješavanje gore navedenih nedostataka.
Latanoprost i Travoprost
Latanoprost i travoprost su analozi prostaglandina F2α koji su uključeni u sastav lijekova koji se koriste za smanjenje povišenog intraokularnog tlaka u bolesnika s glaukomom otvorenog kuta i bolesnicima s očnom hipertenzijom (uključujući djecu).
Imajte na umu
Naravno, lijekovi koji se temelje na prirodnim prostaglandinima, njihovim derivatima ili sintetičkim analozima mogu se koristiti samo ako ih je propisao liječnik i samo pod strogim nadzorom zdravstvenog osoblja.
