Iako se koristi u jednini, pojam penicilin ne odnosi se na jedan lijek, već na veliku skupinu molekula koje se koriste u liječenju brojnih bakterijskih infekcija.
Otkriće penicilina
Otkriće penicilina pripisuje se liječniku i biologu Aleksandru Flemingu.
Godine 1928. Fleming je proveo istraživanja na nekim patogenim bakterijama, uzgajajući ih na posebnim pločama kulture. Jedna od tih ploča kontaminirana je gljivicom Penicillium notatum (sada poznata kao Penicillium chrysogenum ). Ono što je najviše pogodilo Fleminga, nije bila činjenica da je gljivica narasla u mediju za kulturu, već činjenica da je uspjela ubiti sve bakterije koje su bile oko njega, stvarajući auru inhibicije rasta bakterija u blizini. u njihove kolonije.
Fleming je odmah shvatio da se antimikrobna aktivnost može pripisati tvari koju proizvodi ta ista gljiva i izolirati je u pokušaju da se identificira ova određena tvar.
Nakon nekoliko pokušaja, Fleming je napokon uspio izolirati iz svoje gljivice neku vrstu "soka" i nazvati ga penicilinom .
Fleming je svoj penicilin davao životinjama zaraženim istim bakterijama koje su bile osjetljive na ovu supstancu in vitro i uspjele su postići pozitivne rezultate. Uspjeh postignut kod životinja potaknuo je Fleminga da pokuša primijeniti penicilin čak i pacijentima koji su se zarazili.
Godine 1929. Fleming je odlučio objaviti svoja istraživanja i rezultate svojih kliničkih ispitivanja. Nažalost, zbog niza nepovoljnih okolnosti i zbog nemogućnosti pročišćavanja penicilina na način koji bi ga učinio upotrebljivim u punoj sigurnosti, a također iu velikom opsegu kod muškaraca, ovo obećavajuće antimikrobno sredstvo ostavljeno je po strani.
Deset godina kasnije, skupina engleskih kemičara (uključujući Abrahama, Chaina, Floreya i Heatleya) - nakon opsežnog istraživanja i raznih pokušaja - napokon je uspjela izolirati dragocjeni antibiotik. Godine 1941. počela su klinička ispitivanja kako bi se utvrdila učinkovitost i sigurnost penicilina u infekcijama ljudi, a 1943. godine započela je proizvodnja u velikom opsegu.
Opća struktura penicilina
Penicilin dobiven iz kultura P. notatum u stvarnosti nije bila samo jedna molekula, već smjesa različitih spojeva koji su se razlikovali zbog nekih varijacija u njihovoj kemijskoj strukturi. Kasnije su istraživanja pokazala tu činjenicu; nadalje, otkriveno je da se - promjenom sastava medija kulture - mogu dobiti različite molekule.
Točnije, otkriveno je da je dodavanjem feniloctene kiseline u medij kulture dobiven penicilin G (sada poznat kao benzilpenicilin ). Ako je, s druge strane, u mediju za kulturu prisutne velike količine fenoksioctene kiseline, dobiven je penicilin V (sada poznat kao fenoksimetilpenicilin i smatra se pretečom penicilina otpornih na kiseline).
Također je otkriveno da se uklanjanjem određenih elemenata iz medija kulture gljivica može dobiti glavna jezgra svih penicilina: 6-aminopenicilanska kiselina (ili 6-APA ).
6-APA sadrži u sebi farmakofor penicilina, to jest onaj dio molekule koji daje antibiotsku aktivnost ovoj vrsti lijekova. Ovaj farmakofor je P-laktamski prsten .
Zahvaljujući otkriću 6-APA bilo je moguće dobiti - sintetički - brojne nove vrste penicilina, od kojih se neki još uvijek koriste u terapiji.
Što se tiče potpuno prirodnih penicilina, jedini koji se i danas koriste u terapiji su benzilpenicilin i fenoksimetilpenicilin.
indikacije
Za ono što koristi
Zahvaljujući dostupnosti brojnih i različitih vrsta molekula, penicilini su indicirani za liječenje širokog spektra infekcija uzrokovanih višestrukim bakterijama, i Gram-pozitivnim i Gram-negativnim.
Mehanizam djelovanja
Penicilini djeluju antibiotikom inhibiranjem sinteze peptidoglikana (bakterijske stanične stijenke).
Peptidoglikan je polimer koji se sastoji od dva paralelna lanca ugljikohidrata dušika, koji su spojeni transverzalnim vezama između aminokiselinskih ostataka. Ove poprečne veze nastaju zahvaljujući određenom enzimu zvanom transamidaza .
Penicilini se vežu na transammidazu, sprječavajući stvaranje gore spomenutih transverzalnih veza, stvarajući tako slaba područja unutar peptidoglikanske strukture koja dovodi do lize stanica i posljedične smrti same bakterijske stanice.
Otpornost na penicilin
Neke vrste bakterija su otporne na peniciline zahvaljujući proizvodnji određenog enzima, β-laktamaze . Ovaj enzim može hidrolizirati β-laktamski prsten penicilina i inaktivirati ih.
Da bi se prevladao ovaj fenomen, penicilini se mogu primijeniti zajedno s drugim određenim vrstama molekula, inhibitorima β-laktamaze . Ovi spojevi mogu ometati djelovanje bakterijskih enzima, što omogućuje penicilinima provođenje terapijskog djelovanja.
Međutim, otpornost na antibiotike nije uzrokovana samo proizvodnjom tih enzima od bakterija, već može biti uzrokovana i drugim mehanizmima.
Ti mehanizmi uključuju:
- Promjene u strukturi antibiotskih ciljeva;
- Stvaranje i korištenje metaboličkog puta različitog od onog koji je inhibiran lijekom;
- Na taj način, promjene u propusnosti stanica za lijek ometaju prolaz ili adheziju antibiotika na membranu stanične bakterije.
Razvoj rezistencije na antibiotike znatno se povećao u posljednjih nekoliko godina, uglavnom zbog zlouporabe i zlouporabe.
Stoga, čak i klasa molekula koja je ogromna i moćna kao i ona penicilina, riskira da postane svakodnevno neupotrebljiva i neučinkovita zbog stalnog razvoja brojnih otpornih bakterijskih sojeva.
Klasifikacija penicilina
Penicilini se općenito klasificiraju prema načinu primjene, spektru djelovanja i kemijskim i fizikalnim svojstvima.
Kašnjenje penicilina
Ti se penicilini nalaze u obliku soli i koriste se parenteralno.
Salificirani oblik lijeka omogućuje polagano oslobađanje unutar tijela nakon primjene.
Ova vrsta penicilina koristi se kada je potrebno produženo oslobađanje lijeka kako bi se konstantna koncentracija antibiotika u plazmi zadržala tijekom vremena.
Benzilpenicilin benzatin i prokaični benzilpenicilin su dio ove kategorije.
Penicilini stabilni na kiselinu
Penicilini se lako razgrađuju u kiselom okolišu, stoga se također mogu razgraditi u želucu. Zapravo, neke vrste penicilina moraju se davati parenteralno, kako bi se izbjegla njihova degradacija.
Čineći neke male promjene u kemijskoj strukturi penicilina, moguće je dobiti stabilne molekule čak iu kiseloj okolini, čime se omogućava oralna primjena.
Penicilini koji su stabilni na kiselinu potječu od fenoksimetilpenicilina (penicilin V). To uključuje feneticilin, propicilin, fenbenicilin i klometocilin .
Otporni β-laktamazni penicilini
Kao što ime implicira, penicilini koji pripadaju ovoj kategoriji su otporni na djelovanje β-laktamaza.
Ova vrsta penicilina obično se daje parenteralno.
Meticilin, nafcilin, oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin i flukloksacilin spadaju u ovu kategoriju.
Penicilini širokog spektra
Ti penicilini imaju širok spektar djelovanja; stoga su korisni u liječenju brojnih vrsta infekcija.
Neki od penicilina koji pripadaju ovoj kategoriji mogu se dati oralno, dok se drugi daju parenteralno, ali svi su osjetljivi na bakterijske β-laktamaze. Stoga se vrlo često ti penicilini daju u kombinaciji s inhibitorima β-laktamaze.
Ampicilin, pivampicilin, bacampicilin, metampicilin, amoksicilin, karbenicilin, carindacilin, carfecilin, mezlocilin, piperacilin, azlocilin, sulbenicilin, temocilin i tikarcilin spadaju u ovu kategoriju.
Inhibitori am-laktamaze
Ovi spojevi nisu penicilini, ali posjeduju kemijsku strukturu koja je vrlo slična strukturi 6-APA. Oni su u stanju inhibirati bakterijske β-laktamaze, sprječavajući tako razgradnju penicilina i dopuštajući im da provode terapijsko djelovanje. Štoviše, oni također imaju slabo antibakterijsko djelovanje.
Klavulanska kiselina, sulbaktam i tazobaktam su inhibitori β-laktamaze.
Alergija na penicilin
Penicilini su klasa lijekova koji lako mogu izazvati alergijske reakcije. Općenito, te su reakcije blage i kasne u prirodi i mogu se pojaviti u obliku osipa i svrbeža.
Vrlo rijetko, netolerancija se manifestira akutno i ozbiljno, ali - ako se to dogodi - lijek treba odmah zaustaviti.
U bolesnika s anamnezom akutne i teške intolerancije na penicilin, također su kontraindicirana liječenja s drugim tipovima β-laktamskih antibiotika (kao što je, na primjer, liječenje bazirano na cefalosporinu).
Međutim, mogu postojati slučajevi u kojima pojedinci postaju svjesni penicilina, a da ih nisu svjesni; to se može dogoditi s unosom hrane ili lijekova kontaminiranih ovim antibioticima.
Penicilini bi se trebali pripremati u odvojenim biljkama i razlikovati od onih koji se koriste za proizvodnju drugih lijekova, kako bi se izbjegla slučajna kontaminacija i moguća senzibilizacija pojedinaca koji će zatim uzeti kontaminirani lijek.
Što se hrane tiče, životinje kojima se daju antibiotici trebaju prestati uzimati lijek dugo vremena prije nego što budu namijenjene za prehranu ljudi.
U slučaju alergije na peniciline, mogu se dati alternativni antibiotici, kao što je eritromicin (praotac makrolidnih antibiotika) ili klindamicin (antibiotik koji pripada klasi linkozamida ).
