općenitost
pretpostavka
Krvne stanice potječu iz koštane srži, tekućeg tkiva koje je prisutno u cijelom kosturu pri rođenju, dok se kod odrasle osobe uglavnom nalazi unutar ravnih kostiju, poput prsne kosti, zdjelice, lubanje i rebara.
Proces formiranja i sazrijevanja krvnih stanica naziva se hematopoeza .
Hematopoezija se događa zahvaljujući sposobnosti koštane srži da proizvede nezrele hematopoetske stanice, nazvane multipotentne ili totipotentne krvne matične stanice. Te stanice imaju potencijal da se diferenciraju u sve stanične linije koje čine krv (crvene krvne stanice ili crvene kocke, bijele krvne stanice i trombociti).
Svi tipovi krvnih stanica stoga proizlaze iz jedne hematopoetske matične stanice, koja - ovisno o stimulusu ili posredniku koji uvjetuje diferencijaciju stanica - može slijediti različite linije "diferencijacije", sve do morfološkog i funkcionalnog karakteriziranja različitih prekursora (bijelih krvnih stanica, crvenih kuglica i trombocita). Zatim se te potpuno funkcionalne krvne stanice razvijaju iz tih prekursora kroz proces "sazrijevanja".
Linije "diferencijacije" i "sazrijevanja" mogu se odvijati u dva glavna smjera (slika):
- limfoidna linija iz koje započinje limfopoeza koja uzrokuje limfocite (vrsta bijelih krvnih stanica, posebno (B, T i NK limfociti ili "NATURAL KILLER")
- mijeloidna linija iz koje se razvija mijelopoeza, proces koji dovodi do proizvodnje drugih bijelih krvnih stanica - koje su monociti i granulociti (neutrofili, bazofili, eozinofili) - ali i megakariocita (trombocita) i zrelih crvenih krvnih stanica.
U prisutnosti leukemije gore opisani proces ne radi kako treba: "luda" koštana srž proliferira na neograničen i autonoman način u jednom smjeru, na temelju čega će se nazivati limfoidna ili mijeloidna leukemija. U oba slučaja, ova neoplastična proliferacija (leukemije su "krvni" tumori) potkopava - na akutni i nagli način (akutne leukemije) ili sporo i postupno (kronične leukemije) - normalna ravnoteža i funkcionalnost krvnih stanica, s posljedicama često dramatično za zdravlje pacijenta.
Kronična mijeloidna leukemija (CML) je mijeloproliferativni sindrom karakteriziran proliferacijom i progresivnom akumulacijom granulocitnih stanica na medularnoj razini.
Bolest potječe od abnormalne transformacije multipotentnih hematopoetskih matičnih stanica, koje održavaju početni kapacitet za proliferaciju i diferencijaciju, ali samo prema liniji leukocita. Klonalna populacija nezrelih granulocita tako se nakuplja u koštanoj srži i krvi kao posljedica prekomjerne klonalne ekspanzije, koja također može utjecati na druge stanične serije, kao što su one namijenjene proizvodnji megakariocita (trombocita), monocita i ponekad čak limfocita. U početku, leukemijske stanice zadržavaju dio sposobnosti za sazrijevanje i proizvode "normalne" krvne stanice, što djelomično objašnjava manje agresivan tijek CML-a u usporedbi s akutnom leukemijom. Nadalje, kod kronične mijeloične leukemije normalne matične stanice ne nestaju potpuno i mogu se ponovno pojaviti nakon supresije, farmakološkom terapijom, leukemijskog klona.
Ukratko. Mijeloproliferativni sindromi.
Mieloproliferativni sindromi su neoplastične bolesti hematopoetskog sustava koje karakterizira promijenjena proizvodnja zrelih ili nezrelih stanica mijeloidnih linija (granulo-monocitik, trombociti, eritrocit). Ove se novotvorine mogu podijeliti na akutne, subakutne i kronične : ova razlika odnosi se na tijek i trajanje bolesti.
Posebno, svi kronični mijeloproliferativni sindromi povezani su s promjenama koštane srži i imaju tendenciju da se u uznapredovalim stadijima razvijaju u akutne (na primjer, kronična mijeloidna leukemija, ako se ne liječi, predodređena je da se razvije u prosjeku za 5 godina u akutnoj leukemiji. ).
uzroci
Uzrok patologije leži u klonalnoj anomaliji mijeloidnih matičnih stanica. Kronična mijeloidna leukemija jedna je od prvih bolesti u kojoj je moguće identificirati specifičnu kromosomsku alteraciju kao čimbenik koji pokreće: Philadelphia kromosom, iz naziva grada u kojem je otkriven i opisan 1960. godine. Ta promjena nije nasljedna, tako da nije prisutni od rođenja i stečeni tijekom života.
Prva epizoda koja pomaže u određivanju početka neoplastične evolucije nije jasna, ali su otkriveni i definirani događaji koji promiču progresiju bolesti:
- Nastaje abnormalni kromosom: Philadelphia kromosom.
Ljudske stanice obično sadrže 23 para kromosoma, strukturnih jedinica u kojima je organizirana DNA, koja sadrži upute (gene) koji kontroliraju stanice u našem tijelu.
U bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom, kromosomi krvnih stanica razmjenjuju segenomske segmente uzajamno kroz proces koji se naziva translokacija; posebno, fragment koji se odvaja od kromosoma 9 vezuje se za slomljeni dio kromosoma 22, dok se fragment koji se odvaja od kromosoma 22 nalazi na slomljenom dijelu kromosoma 9. Tako dolazi do uravnotežene translokacije koja uključuje krajeve dugih ruku kromosoma 9 i 22, uz formiranje:
- manji kromosom 22 od onih prisutnih u zdravih ispitanika (zvanih Philadelphia kromosom )
- kromosom 9 koji je izdužen.
- Abnormalni kromosom stvara novi gen.
Ključni pojmovi: ruptura na kromosomu 9 pojavljuje se na razini gena nazvanog "ABL" (Abelson). Ruptura na kromosomu 22 umjesto toga uključuje "BCR" gen ("područje stanične točke prijeloma").
ABL, koji je podvrgnut mutaciji zbog rupture, veže se na preostali dio BCR gena na kromosomu 22; iz ove fuzije potječe anomalni gen nazvan "BCR / ABL".
Produbljivanje: uzajamna translokacija koja stvara kromosom u Philadelphiji uključuje proto-onkogen c-ABL (Abelson, gen koji može postati onkogen nakon promjene), koji je uklonjen iz kromosoma 9 i umetnut na kromosomu 22, u podudarnost BCR gena (Breakpoint Cluster Region): ovaj događaj odgovara stvaranju anomalnog fuzijskog gena BCR / ABL (na novom ABL mjestu je spojen s BCR genom), koji se transkribira proizvodeći protein tirozin kinaze snažno stimulira staničnu proliferaciju i smanjuje apoptozu.
- Novi gen potiče klonsku proliferaciju neoplastičnih stanica.
Ključni pojmovi: Fuzijski gen BCR-ABL potiče proizvodnju abnormalnog proteina koji intervenira u transformaciji matičnih stanica iz normalnog u leukemiju.
Produbljivanje: problem je u tome što produkt translokacije formira gen BCR-ABL, koji djeluje kao onkogen, stoga je u stanju odrediti dominantni modalitet transformacije tumora, koji kodira za protein (p210) s jakom tirozin-kinaznom aktivnošću, što čini eksplozije (nediferencirane stanice, koje uglavnom sadrže anomalni Philadelphia kromosom) "besmrtne".
Aktivnost kinaze izaziva proliferativnu prednost, koja odgovara klonalnom poremećaju: glavni rezultat je hiperplazija mijeloidnih prekursora u koštanoj srži, dok smo svjedoci egzaltacije u perifernoj krvi zrelih elemenata serije neutrofilnih granulocita i njihove prekursora, povećanje broja eozinofila, monocita i bazofila.
epidemiologija
Kronična mijeloidna leukemija je najčešći oblik mijeloproliferativnih sindroma: ona čini oko 15-20% svih odraslih leukemija, s učestalošću od 1-2 slučaja na 100.000 osoba godišnje.
Bolest se može pojaviti u bilo kojoj dobi, ali je rijetka u osoba mlađih od 10 godina, a samo 10% slučajeva uključuje osobe u dobi od 5 do 20 godina. Prosječna dob dijagnoze je 45-55 godina. Kronična mijeloidna leukemija može se pojaviti u oba spola, iako je nešto češća u muškaraca nego u žena.
simptomi
Na početku, kronična mijeloidna leukemija može biti potpuno asimptomatska. Većina pacijenata doživljava postupno smanjenje općih uvjeta.
Simptomi, kada su prisutni, generički su i skromni entitet i mogu ovisiti o ekspanziji granulocita i trombocita - gotovo isključivo vezanih uz povećanje volumena slezene (imajte na umu da sve kronične mijeloproliferativne bolesti karakterizira splenomegalija) - ili uzrokovane anemizacijom. U većini slučajeva dijagnoza je slučajna: ispred jednostavne rutinske krvne slike koja predstavlja leukocitozu ili abnormalne vrijednosti hemoglobina ili trombocita, može se posumnjati na prisutnost kronične mijeloične leukemije. U 85% slučajeva bolest se dijagnosticira u kroničnoj fazi.
Klinički znakovi koji se mogu pronaći su:
- Prisutnost kromosoma Philadelphia;
- Smanjena alkalna fosfataza leukocita;
- Gubitak težine;
- groznica;
- Povećana osjetljivost na infekcije zbog smanjene aktivnosti leukocita;
- Noćno znojenje;
- Artralgija (bol koji pogađa zglob i tkivo koje ga okružuje);
- Hiperurikemija (patološka akumulacija mokraćne kiseline u krvi);
- Bolovi u trbuhu u desnom hipohondriju zbog infarkta slezene;
- Bolovi u kostima, ako postoji intenzivna medularna proliferacija (osobito u kasnim fazama patologije).
Negativni prognostički kriteriji
- Napredna dob;
- Povišena leukocitoza, jer ukazuje na veliku masu tumora;
- slezene;
- Blokiranje simptoma sazrijevanja stanica koštane srži i povećane proliferacije (ubrzana faza);
- Povećane periferne eksplozije, povećana anemizacija, trombocitopenija, vrućica, bol u kostima, povećani bazofili i eozinofili.
Glavna klinička obilježja KRONIČNE MIELOIDNE LEUKEMIJE | ||
krvarenje | + + | PROGNOSTIČKI FAKTORI |
tromboza | - |
|
groznica | + | |
Bolovi u kostima | + | |
hipertenzija | - | |
splenomegalija | 95% | |
Faze bolesti
Vrijeme između biološkog početka bolesti i njegove kliničke manifestacije može varirati od mjeseci do nekoliko godina. Naime, u prirodnom kliničkom tijeku kronične mijeloidne leukemije moguće je razlikovati četiri faze, koje se odnose na agresivnost bolesti: početnu fazu, kroničnu fazu, ubrzanu fazu i blastu krizu. Liječnik određuje stupanj mjerenjem postotka oboljelih stanica na zdravim, u krvi ili u koštanoj srži. Veći postotak patoloških stanica karakterizira najnaprednije stadije neoplazme.
Faze kronične mijeloične leukemije su:
- Početna faza: asimptomatska. Leukocitoza je skromna, a prisutnost kromosoma Philadelphia ne prelazi 20%.
- Kronična faza (traje oko 3-5 godina): općenito, to je faza koja predstavlja najbolji odgovor na liječenje. Kvaliteta života je općenito dobra i svjedoci smo klonske ekspanzije leukemijske populacije, koja se još uvijek može normalno razlikovati.
- Ubrzana faza : predstavlja srednji stupanj, gdje vidimo progresiju bolesti: leukemijska stanica gubi sposobnost sazrijevanja i do smanjenja normalnih matičnih stanica dolazi do smanjenja, kao i kod difuzije specifičnih kromosomskih i molekularnih anomalija. dodatni.
- Krizna eksplozija . Bolest se jasno razvija kod akutnog mijeloproliferativnog sindroma, s akumulacijom transformiranih blasta, blokiranih u ranom stadiju diferencijacije i daljnjim kromosomskim promjenama kao što su drugi Philadelphijev kromosom, trisomija kromosoma 8, izokromosom 17 i druge promjene opterećenja kromosoma 1, 3, 19, 20 i 21.
