općenitost
"Dajte mi groznicu i ja ću izliječiti svaku bolest": ova izjava, pripisana grčkom liječniku Hipokratu (400. godina prije Krista), pokazuje kako je čovjek odavno osjetio terapeutski potencijal topline.
Prvi dokumentirani dokazi o mogućem ljekovitom učinku visokih temperatura u liječenju tumora datiraju iz 1866. godine, kada je njemački liječnik Busch uočio potpunu remisiju sarkoma na licu pacijenta nakon ponovljenih napada visoke temperature.
Danas, zbog potencijalnih terapijskih prednosti ove tehnike, hipertermija je prepoznata kao četvrta kolona onkologije.
Što je onkološka hipertermija?
Onkološka hipertermija je kliničko liječenje za liječenje malignih tumora, koji se mogu koristiti sami ili češće u kombinaciji s radioterapijom i kemoterapijom. Trenutno, u stvari, ova se tehnika ne koristi kao alternativa, već kao dodatak drugim tretmanima protiv raka; ova povezanost omogućuje međusobno poboljšanje terapijske učinkovitosti. Nadalje, povezanost s hipertermijom smanjuje doze kemoterapije i zračenja, uz značajno smanjenje nuspojava povezanih sa standardnim terapijama.
Vrste hipertermije
Terapijski učinak hipertermije za liječenje tumora može se iskoristiti korištenjem različitih pristupa i tehnologija.
Oblici tumora koji su pokazali dobar odgovor na hipertermiju:
- Melanom i drugi oblici raka kože
- Rak dojke
- Sarkom mekog tkiva
- Rak mjehura
- Karcinomi glave i vrata
- Rak vrata maternice i jajnika
- Rak prostate
- Rektalni rak
- Karcinomi aksilarnih ili torakalnih zidova
Temperatura i trajanje izlaganja toplini su dvije temeljne količine koje treba kalibrirati kako bi se dobio željeni terapijski rezultat. Međutim, osim opsega postignute temperature i vremena primjene topline, vrlo je važno procijeniti izvor koji generira grijanje i mjesto njegove primjene. Primjerice, mikro valovi, radiofrekvencije, nanočestice, ultrazvuk, laseri itd. Mogu se koristiti izvana ili interno u tijelu.
Sve ove varijable bira onkolog na temelju karakteristika različitih kliničkih slučajeva.
Rezultati
U onkologiji šanse za oporavak od malignog tumora ovise o mnogim čimbenicima, kao što su tip i stadij tumora, njegova veličina i položaj, dob i opći zdravstveni uvjeti pacijenta.
Imajući sve to na umu, nekoliko je studija pokazalo da hipertermija predstavlja izvrstan adjuvant klasičnim tehnikama liječenja tumora, koji pokazuju nekoliko kontraindikacija za pacijente.
Kod nekih tipova tumora, povezujući radioterapiju (i / ili kemoterapiju) s hipertermijom, postignuto je 30-100% povećanje potpune remisije i / ili 2 i 5-godišnje stope preživljavanja, u usporedbi s na uporabu radioterapije same (i / ili kemoterapije). Za neke vrste raka, kao što je rak rektuma, rezultati liječenja pokazali su se još ohrabrujućim (do + 500% stope preživljavanja u pet godina).
Klasična hipertermija 41-45 ° C
Klasična onkološka hipertermija ima za cilj zagrijavanje tumorskih stanica bez oštećenja okolnih zdravih tkiva.
- Ako su postignute temperature između 41-43 ° C ( blaga hipertermija ), glavna svrha je povećati osjetljivost neoplazme na radioterapiju i / ili tretmane kemoterapije.
- Ako su postignute temperature između 43 i 46 ° C, izravni učinak topline na ubijanje stanica raka postaje sve važniji.
Ovisno o slučaju, klasično liječenje hipertermije traje u prosjeku od 40 do 60 minuta i ponavlja se dva do tri puta tjedno . Češći tretmani imaju tendenciju da izazovu termorezistentnost (ili termotoleranciju, ako vam je draže ) u stanicama raka, što ih čini sposobnima da izdrže visoke temperature.
Ovisno o slučaju, izvor topline može imati različite dimenzije i biti postavljen na različitim dubinama, u različitim organima ili anatomskim dijelovima ljudskog tijela. Primjerice, među modernim tehnikama hipertermije postoji i mogućnost izravne implantacije mikrovalnih antena u subkutu.
Kako radi
IZRAVNA ŠTETA TUMORNIH CELICA
Učinkovitost onkološke hipertermije temelji se na kaotičnoj angiogenezi tumorskih tkiva. U biti, mikrookruženje tumora gotovo uvijek predstavlja kaotičnu i neorganiziranu vaskularnu skelu; kao rezultat toga, velika područja tumora (posebno središnja masa) primaju nedovoljne količine krvi i kisika. Zbog tih promjena u krvnim žilama, neoplastična masa nije u stanju raspršiti toplinu kao normalna tkiva ; drugim riječima, tumori imaju tendenciju da trpe mnogo više topline od zdravih tkiva, jer neka njihova područja primaju malo krvi (koja djeluje kao prava rashladna tekućina); iz istog razloga ta područja već pate od nedostatka kisika i hranjivih tvari i obilja otpadnih proizvoda (hiper kiselost).
Toplina koju daje hipertermija uzrokuje oštećenje plazmatske membrane, staničnog kostura i jezgre; ako je veličina i trajanje hipertermije dovoljna, ovo oštećenje izravno dovodi do smrti stanice raka. Izravna šteta postaje značajna na temperaturama> 43 ° C: indirektno, koje ćemo uskoro vidjeti, tipično je za takozvanu "blagu hipertermiju" (42-43 ° C).
NEIZRAVNA ŠTETA: ADIUVANTNA HIPERTERMIJA
Naše tijelo reagira na porast lokalne temperature povećanjem protoka krvi u zahvaćenom području. Na taj način veća količina cirkulirajuće krvi "apsorbira" toplinu, čuvajući tkiva od toplinskog oštećenja. Taj se odgovor javlja i na razini tumora, tako da - unutar granica specifične vaskularne dezorganizacije - tumorske stanice podvrgnute blagom porastu temperature dobivaju veće količine krvi i kisika :
- u krvi mogu biti prisutni antitumorni lijekovi, koji zahvaljujući vazodilataciji induciranoj hipertermijom mogu lakše doći do manje vaskulariziranih neoplastičnih područja; djelovanje ovih lijekova također se može olakšati staničnim promjenama (povećana propusnost plazma membrane) i enzimatskim (denaturacija proteina) induciranim toplinom.
Kada temperatura u masi tumora premaši 43 ° C, umjesto toga dolazi do smanjenja protoka krvi tumora, što rezultira "zarobljavanjem" molekula lijeka.
Prednosti povezanosti hipertermije i kemoterapije potvrđene su u nekoliko studija. Antikancerogeni lijekovi kao što su melfalan, bleomicin, adriamicin, mitomicin C, nitrozuree, cisplatin su najučinkovitiji kada se daju tijekom hipertermije. U tom smislu, međutim, treba naglasiti da nisu svi poznati kemoterapijski lijekovi povećali svoju učinkovitost ako se koriste u hipertermičkom okruženju.
- Povećana količina kisika u tumorskom tkivu pojačava učinke radioterapije, koja se prije svega temelji na oštećenju DNA uzrokovanom reaktivnim vrstama kisika (slobodni radikali) koje generira zračenje. Kao što se može vidjeti za kemoterapiju, aktivnost radioterapije je također olakšana neoplastičnim staničnim oštećenjem povezanim s oštećenjem koje je prethodno uzrokovala hipertermija.
Uzajamno dovršavanje i pojačavanje djelovanja između hipertermije i radioterapije proizlazi iz činjenice da:
- oštećenje uzrokovano hipertermijom je veće u područjima niske vaskularizacije (koja ne može učinkovito disipirati toplinu), kao što je hipoksigenirana središnja jezgra neoplastičnog čvora;
- šteta uzrokovana radioterapijom je umjesto toga veća u područjima visoke vaskularizacije (bogatiji kisikom), kao što su periferna područja nodula tumora;
- ova dva tretmana vrše svoju maksimalnu djelotvornost oštećujući tumor u različitim fazama staničnog ciklusa, što rezultira komplementarnim također u tom smislu.
Čini se da je maksimalni terapijski dobitak postignut prakticiranjem hipertermičkog liječenja unutar jednog ili dva sata nakon radioterapije. Što se tiče termo-kemoterapije, ova dva tretmana mogu se izvoditi istovremeno.
Onkološka hipertermija može doprinijeti smanjenju mase tumora s obzirom na operaciju kirurškog uklanjanja. Postoje i prednosti u smislu analgetskog učinka (smanjenje boli izazvane kompresijom tkiva zbog neoplastične mase).
Ostali oblici hipertermije
HIPERTERMIJA UKUPNOG TIJELA
Kao što ime sugerira, ovaj oblik hipertermije uključuje grijanje cijelog tijela. Cilj, u ovom slučaju, nije izravno uništiti masu tumora, nego odrediti njegovu indirektnu remisiju putem poboljšanja imunološkog sustava . Potonji, zapravo, ima unutarnju sposobnost uništavanja stanica raka, i taj se kapacitet enormno povećava u uvjetima visoke tjelesne temperature.
Svrha totalne tjelesne hipertermije je izazvati umjetnu groznicu, simulirajući napad groznice oko 39-41 ° C. U tom smislu, mogu se koristiti toplinske ili vodeno pokrivene komore.
Korištenje cjelokupnog tijela uglavnom je ograničeno na eksperimentalno okruženje za liječenje rasprostranjenih metastaza . Tehnika zahtijeva pomno praćenje pacijenta kako bi se izbjeglo oštećenje od hipertermije, što također može biti vrlo ozbiljno. To je također i adjuvantna terapija koja se koristi u suradnji s drugim terapijama protiv raka.
Intersticijalna hipertermija
Kao što se može vidjeti za brahiterapiju - u koju se u ciljano tkivo ugrađuju mali radioaktivni izvori - intersticijska hipertermija uključuje implantaciju uređaja koji mogu generirati lokalnu hipertermiju. U tom smislu koriste se antene koje se grije zahvaljujući opskrbi mikrovalova.
HIPERTERMIJA INFUZIJE I HIPERTERMIJA U PERFUZIJI
Intraperitonealna infuzijska hipertermija temelji se na upotrebi peritonealnih ispiranja s otopinom lijeka na visokim temperaturama. Koristi se u slučajevima teških peritonealnih neoplazmi, kao što su peritonealni mezoteliom i rak želuca. Na istom principu, druge tehnike hipertermije temelje se na infuziji terapijskih otopina zagrijavanih u drugim šupljinama, kao što su pleuralni ili mjehur.
Kod perfuzijske hipertermije došlo je do ekstrakorporalne cirkulacije, uz zagrijavanje dijela krvi i ponovno uvođenje istog s dodatkom kemoterapijskih lijekova, kako bi se dobile visoke koncentracije lijeka u perfuziranom tkivu.
ABLATIVNA HIPERTERMIJA
U ovom slučaju temperature su znatno više (50-100 ° C), ali se primjenjuju samo nekoliko minuta. Slične temperature mogu proizvesti trenutnu i totalnu nekrozu tretiranih tkiva. Toplina se generira primjenom izmjenične struje kroz elektrode ili pomoću lasera ili elektromagnetskog zračenja, primijenjenog izravno na masu tumora (invazivni tretman). Najveća poteškoća leži u očuvanju zdravog tkiva koje okružuje tumor.
Iako ova tehnika iskorištava terapijski učinak topline, zbog mehanizma djelovanja ona je izvan onoga što je tradicionalni koncept hipertermije.
NOVI RAZVOJ U HIPERTERMIJI
Znanost o hipertermiji se neprestano razvija, razvija sve selektivniju terapiju kako bi uništila stanice raka bez oštećenja zdravih.
Najnoviji razvoj odnosi se na neinvazivnu termometriju s magnetskim rezonantnim skenerima (za procjenu temperature u različitim područjima tumora), hipertermiju magnetne tekućine i uporabu termosenzitivnih liposoma. Potonje su lijekovi zatvoreni u lipidnim vezikulama, stabilni pri normalnim tjelesnim temperaturama, ali sposobni za oslobađanje sadržaja na temperaturama od oko 40-43 ° C; ovi lijekovi stoga predstavljaju idealnu kombinaciju s regionalnim hipertermijskim tretmanima.
ograničenja
Razumijevanje mehanizama djelovanja hipertermije i posljedične potencijalne koristi u liječenju tumora može dovesti do prekomjernog čitateljskog entuzijazma za ovu vrstu liječenja.
Iako je potkrijepljen diskretnim dokazima o učinkovitosti, primjena hipertermije u onkološkom polju zadržava neke kritične točke. Prije svega u kliničkoj praksi mogu postojati kontraindikacije ili ograničenja koja intervenciju čine nepraktičnom; neke tehnike, na primjer, uključuju više ili manje invazivne kirurške postupke; drugi su još uvijek uglavnom ograničeni na eksperimentalnu postavku. Također je potrebno prevladati tehnička ograničenja vezana uz emisiju topline, dubinu prodiranja, homogenost toplinskih polja i potrebu za pravilnim toplinskim doziranjem kako bi se izbjeglo oštećenje zdravih tkiva. U tom smislu, daljnje studije i tehnološki razvoj poželjni su kako bi se razvili učinkoviti i standardizirani protokoli koji će se usvojiti u različitim kliničkim situacijama.
