Opći?
Godine 1999. otkriveno je da cjepivo može dovesti do smanjenja akumulacije β-amiloida u transgeničnim miševima koji su razvili višak prekursora ovog proteina, APP, o čemu se raspravljalo u prethodnim poglavljima.
Do danas, cilj je nastaviti identificirati varijantu antitijela koja je u stanju eliminirati nakupine amiloida koji karakteriziraju Alzheimerovu bolest, ali s nekoliko nuspojava.
Što se tiče terapijskog aspekta, pravi se razlika između aktivne i pasivne imunoterapije.
- Aktivna imunoterapija uključuje stimuliranje imunološkog sustava da dobije odgovor protutijela usmjeren protiv Ap proteina. Drugim riječima, to je cjepivo za Alzheimerovu bolest.
- Pasivna imunoterapija, kao što je gore spomenuto, sastoji se od uvođenja već konstituiranih anti-amiloidnih antitijela, koja imaju za cilj spriječiti stvaranje Ap plakova ili povećati njihovu eliminaciju.
Aktivna imunoterapija na životinjskim modelima
Pokazalo se da liječenje transgenskih životinjskih modela prekomjernom ekspresijom mutiranog oblika APP proteina korištenjem Ap vakcine dovodi do blokade akumulacije amiloida u mozgovima tih životinja. Slijedeći te podatke, znanstvena zajednica počela je liječiti miševe koji su prekomjerno eksprimirali APP u većoj dobi, kada su počela postojati prva amiloidna naslaga.
Učinkovitost cjepiva otkrivena je ne samo u životinjskim modelima transgenih miševa, korištenih u različitim istraživačkim skupinama, nego iu drugim životinjskim vrstama. Zapravo, mnogi sisavci razvijaju gubitak pamćenja dok stare. Nadalje, uočeno je da taj gubitak pamćenja nije povezan s amiloidnim proteinskim naslagama. Stoga razvoj strategije za novo cjepivo u Alzheimerovoj bolesti predstavlja ogromno i kontinuirano razvijajuće područje u području istraživanja. Međutim, pristup koji se u većini slučajeva nastavlja nastavlja se ciljati na aktivaciju B-stanica (putem aktivne imunizacije) i zatim na proizvodnju specifičnih antitijela (pomoću pasivne imunizacije).
S obzirom na pozitivan odgovor pokusa na životinjama, započelo je i testiranje cjepiva kod pacijenata koji pate od Alzheimerove bolesti. Cjepivo, poznato kao AN1792, upotrijebljeno je na uzorku od 60 pacijenata, liječenih s jednom ili više doza cjepiva. Prvo opažanje bilo je otkriće varijabilnog odgovora antitijela, u kojem neki od tih pacijenata nisu razvili značajne rezultate protiv antigena. Iz tog razloga, u sredini kliničkog ispitivanja, došlo je dodavanje adjuvanta, QS-21, kako bi se povećao odgovor na cjepivo. Važno je zapamtiti da u I-fazi kliničkog razvoja nisu pronađeni štetni učinci. Nažalost, tijekom kliničkog ispitivanja faze II, nakon razvoja aseptične meningoencefalopatije (upalne reakcije središnjeg živčanog sustava na cjepivo) u skupini bolesnika, ispitivanje je zaustavljeno.
Unatoč prekidu ispitivanja u slučajevima encefalitisa tijekom faze II kliničkog ispitivanja, istraživači su nastavili pratiti pacijente, mjereći njihov odgovor na antitijela. Zatim su proveli testove za procjenu kognitivnih funkcija i pokazali su da su u godini nakon razvoja odgovora protutijela na cjepivo pacijenti pokazali manji kognitivni pad od pacijenata kod kojih nije bilo prisutne detektabilne količine antitijela. Štoviše, neki od tih pacijenata, nakon početnog liječenja koji je tada bio suspendiran, pokazali su određenu stabilnost u sljedećim godinama, što ukazuje da se imunoterapijski pristup može naći ipak koristan, unatoč istaknutim nuspojavama.
Pasivna imunoterapija
Važnost pasivne imunoterapije daje se činjenicom da pasivna primjena predobrađenih antitijela može ukloniti odgovor T limfocita na aktivno cijepljenje (odgovorno za štetne učinke cjepiva), uz održavanje važnih bioloških aktivnosti povezanih s učinkovitošću na naslagama amiloida.
Zbog niskog odgovora cjepiva opaženog u različitim kliničkim ispitivanjima, i zbog početka nekoliko nuspojava ovisnih o T-stanicama, mnogi znanstvenici su počeli procjenjivati pasivne imunoterapijske tretmane monoklonskim anti-amiloidnim antitijelima.
Prve studije provedene na životinjskim modelima za Alzheimerovu bolest, od strane farmaceutske tvrtke Elan, pokazale su da se nakon intrakranijalne primjene anti-amiloidnih antitijela mogu uočiti promjene u amiloidnim nakupinama i aktivaciji mikroglija (stanice koje zajedno s neuronima čine živčani sustav), dovoljno brzo. Primijećeno je, na primjer, da su u tjedan dana, kada su primijenjena antitijela, postojala područja mozga koja su "očišćena" od amiloidnih nakupina i slobodnih antitijela.
Potom je potvrđena djelotvornost pasivne imunoterapije kod životinja s amiloidnim naslagama, pri čemu je provedena sustavna primjena antitijela. Ove životinje su sustavno davane u dobi od 18-22 mjeseca, što odgovara dobi od 65-75 godina kod ljudi. Smanjenje kompaktnih plakova opaženo je za 90% u usporedbi s kontrolnim životinjama, kojima su davana kontrolna antitijela.
Međutim, prvo izvješće o ovom eksperimentu pokazalo je da pasivna imunoterapija može uzrokovati mikro-memoriju kod životinja s amiloidnim naslagama u kasnijem životu. Međutim, čak i životinje koje su pokazale ovaj negativan učinak, međutim, kasnije su pokazale neke prednosti s obzirom na oporavak pamćenja.
Da bi se uklonio štetni učinak mikro-memorije, antitijela su modificirana odgovarajućim tehnikama enzimatske deglikozilacije. Trenutno je humanizirana verzija ovih antitijela u fazi II kliničkog razvoja (ponezumab).
Očito su problemi povezani s aktivnom imunizacijom potaknuli nekoliko farmaceutskih tvrtki da svoje kliničke studije orijentiraju pomoću monoklonskih antitijela protiv β-amiloidnog proteina. Među tim antitijelima, do danas, najnapredniji je bapineuzimab.
