Inhibitori secret-sekretaze
Kao što je gore opisano (vidi prethodni članak), proteolitička razgradnja Ap proteina proteina (APP) je posredovana β-sekretazom uključenom u prvi prolaz amiloidogenog puta (kasnije smo vidjeli interakciju y-sekreta). Prema tome, P-sekretaza također predstavlja potencijalni terapeutski cilj. Trenutno se proučavaju dva lijeka za liječenje šećerne bolesti tipa 2, roglitazon i pioglitazon, za blagu do umjerenu Alzheimerovu bolest, iako klinička ispitivanja još nisu pokazala pozitivne učinke. Konkretno, rosiglitazon, poznatiji kao Avandia®, je oralno hipoglikemično sredstvo koje stimulira PPAR-y receptor (aktiviran receptor-peroksisom). Kod Alzheimerove bolesti, Avandia može promicati smanjenje razine Ap42 (jedan od fragmenata koji nastaju proteolitičkim rezom APP-a koji je spomenut u poglavlju o patogenezi Alzheimerove bolesti). U maloj studiji o osobama s blagom Alzheimerovom bolešću, pacijenti koji su primali Avandiju pokazali su više razine kognitivnog učinka od placebo skupine nakon 4 do 6 mjeseci liječenja. Treba napomenuti da su dijabetes melitus tipa 2, metabolizam inzulina i Alzheimerova bolest povezani na nekoliko načina. Zapravo, epidemiološke studije su pokazale da postoji povećan rizik od razvoja Alzheimerove bolesti kod osoba sa šećernom bolešću tipa 2. Analizom štetnih učinaka, klinička studija provedena na pojedincima s Alzheimerovom bolesti pokazala je da rosiglitazon se dobro podnosi, u stvari učestalost nuspojava u tretiranim skupinama nije se razlikovala od one opažene u placebo skupinama. Među najznačajnijim nuspojavama, povezanim s primjenom rosiglitazona, zabilježen je edem. Međutim, Rosiglitazon je lijek koji se ispituje zbog njegovih nuspojava na kardiovaskularnom sustavu. Iz tog razloga, nakon pregleda EMA (Europske agencije za lijekove), AIFA (Talijanska agencija za lijekove) zabranila je prodaju svih specijaliteta koji sadrže rosiglitazon u Italiji. Međutim, u Sjedinjenim Državama on ostaje na tržištu, ali podložan je znatnim ograničenjima. Drugi agonist PPAR-y, pioglitazon, poznatiji po svom trgovačkom imenu Actos®, testira se kao potencijalni lijek kod Alzheimerove bolesti. U usporedbi s rosiglitazonom, pioglitazon ima manje štetnih učinaka na kardiovaskularni sustav. Međutim, čini se da je ovaj lijek povezan s rakom mokraćnog mjehura i zbog toga je povučen u nekim zemljama, uključujući Francusku, dok je u drugim zemljama njegova uporaba podložna ograničenjima u propisivanju i upotrebi.
Stimulatore alfa-sekretaze
Prije opisivanja nekih lijekova koji djeluju kao stimulator α-sekretaza, vrijedi spomenuti da je alfa-sekretaza dio alternativnog metaboličkog puta APP-a (amiloidni prekursorski protein), koji se naziva ne-amiloidogenim putem. Na taj način APP se razgrađuje alfa-sekretazom koja zatim dovodi do stvaranja topljivog N-terminalnog fragmenta i transmembranskog C-terminalnog fragmenta. Nakon toga, posljednji se razgrađuje pomoću y-sekretaze u dva daljnja netoksična fragmenta.
Pokazano je da su dva proteina, ADAM 10 i ADAM 17, koji pripadaju metaloproteinazi i dezintegrinskoj obitelji, odgovorni za aktivnost a-sekretaze. Prema tome, stimulacija a-sekretaze i posljedično promicanje ne-amiloidogenog puta APP, predstavlja daljnju potencijalnu terapeutsku strategiju koja se zasniva, trenutno, na korištenju prethodno opisanih agonista muskarinskih receptora tipa M1. Pokazalo se da je etazolat lijek koji može stimulirati a-sekretazu. Djeluje kao modulator receptora y-aminobutirne kiseline (GABA).
Poznato je da s napredovanjem Alzheimerove bolesti, proteolitički rez koji se javlja alfa-sekretazom na razini amiloidnog prekursorskog proteina (APP), značajno je smanjen, uz posljedično povećanje kognitivnih oštećenja. Ovo cijepanje APP-a događa se unutar segmenta Ap, čime se sprječava stvaranje amiloidogenih fragmenata i umjesto toga dovodi do stvaranja sAPPa, topivog fragmenta koji je neurotrofan i pro-kognitivan. U nekim je studijama primijećeno da niske koncentracije etazolata stimuliraju stvaranje sAPPa u neuronima životinjskih modela, pokazujući da je etazolat također neuroprotektivni lijek.
Protuupalna sredstva
NSAID (nesteroidni protuupalni lijekovi). Opaženo je da NSAID imaju potencijalnu inhibitornu aktivnost prema proizvodnji toksičnih Ap fragmenata, ali također mogu suprotstaviti upalne procese svojstvene Alzheimerovoj bolesti, kao što je aktivacija komplementa, ekspresija kemokina, proizvodnja citokina i dušikovog oksida. Stoga NSAID-i mogu također djelovati zaštitno na Alzheimerovu bolest, i to smanjenjem proizvodnje Ap42 (toksičnog) fragmenta i inhibicijom pro-upalnih mehanizama, koji također uključuju aktivaciju astrocita i mikroglija. U nekim opservacijskim studijama uočeno je da pojedinci koji uzimaju NSAID pokazuju smanjeni rizik od Alzheimerove bolesti, iako je to bilo povezano s trajanjem terapije, te s obzirom na to u kojoj su fazi života uzimani. Među NSAID-ima koji su analizirani u primarnoj prevenciji Alzheimerove bolesti, postoje naproksen i celekoksib . Međutim, ova dva lijeka nisu vodila kognitivnim poboljšanjima u starijih bolesnika. Nadalje, također je pokazano da je uporaba celekoksiba povećala kardiovaskularni rizik, pa je njegova uporaba prekinuta u ranim fazama. Ibuprofen je također testiran na prevenciju Alzheimerove bolesti, ali njegova uporaba nije pokazala značajno poboljšanje kognitivnih sposobnosti.
Spojevi koji djeluju na tau protein
Tau protein je odgovoran za stvaranje neurofibrilarnih čvorova, koji su patognomska svojstva, zajedno s nakupljanjem β-amiloidnih plakova, Alzheimerove bolesti. Pod normalnim uvjetima, tau je dio neuronskog citoskeleta. Nenormalna i prekomjerna fosforilacija ovog proteina pogoduje njegovoj agregaciji u uparenim prstenovima dvostruke zavojnice, koji se akumuliraju na intracelularnoj razini, stvarajući neurofibrilarne čvorove. Potonji promoviraju citoskeletnu degeneraciju i smrt neurona. Trenutno potencijalni spojevi koji djeluju protiv nakupljanja hiperfosforiliranog tau proteina uključuju inhibitore kinaze koji potiču fosforilaciju. Te kinaze uključuju GSK-3 (glikogen-sintaza-kinaza-3) i CDK-5 (ciklin-ovisna kinaza-5). Međutim, do danas je na ljudima testirano nekoliko tvari koje pripadaju ovoj klasi spojeva. Među molekulama koje su sposobne inhibirati GSK-3, postoji, na primjer, litij hidroklorid, koji se koristi za neke mentalne poremećaje. Što se tiče Alzheimerove bolesti, primijećeno je da kronična primjena litija inducira smanjenje hiperfosforilacije tau proteina i također dovodi do poboljšanja kognitivne učinkovitosti.
Valproična kiselina, drugi lijek, također je mogla inhibirati GSK-3. Općenito valproična kiselina se koristi u liječenju epilepsije, ali je nedavno skupina engleskih znanstvenika pretpostavila da je ovaj spoj sposoban preokrenuti početne faze Alzheimerove bolesti. Nakon niza eksperimenata provedenih na životinjskim modelima, koji su pokazali kako je primjena valproične kiseline poboljšala pamćenje i dovela do smanjenja stvaranja plaka, znanstvena zajednica je također počela eksperimentirati na pojedincima koji pate od Alzheimerove bolesti.
Čini se da je još jedan zanimljiv spoj metilensko plavo, spoj dobro poznat u laboratorijskoj praksi, jer se općenito koristi kao boja stanica i tkiva. U medicinskoj praksi, s druge strane, njezina je uporaba povezana s čirevima u ustima i cistitisom, dok se u kuhinji koristi kao boja. Primijećeno je da je oralna primjena metilen plavog, poznata pod trgovačkim nazivom Rember®, usporila pogoršanje pamćenja kod osoba s Alzheimerovom bolešću.
Čini se da metilensko plavo ima anti-tau svojstva, sprječavajući stvaranje neurofibrilarnih čvorova koji se daju abnormalnom fosforilacijom tau proteina, i kada se daju pojedincima koji pate od Alzheimerove bolesti uzrokuje stabilizaciju neuronske degeneracije.
