općenitost
Duchenneova mišićna distrofija ( DMD ) je genetski poremećaj, ponekad naslijeđen, koji utječe na mišiće. Pacijenti gube tonus mišića zbog odsutnosti temeljnog proteina: distrofina .
Nažalost, ne postoji lijek za Duchennovu mišićnu distrofiju. Trenutni tretmani mogu samo ublažiti simptome i odgoditi napredovanje. Međutim, ispitivanje je aktivno kako bi se pronašla specifična terapija.
kromosomi
Da bi se razumjela Duchenneova mišićna distrofija, potrebna je premisa koja opisuje skup ljudskog kromosoma.
Svaka stanica zdravog ljudskog bića sadrži 23 para kromosoma. Par tih kromosoma je seksualan, to jest, određuje spol pojedinca; preostala 22 para, umjesto toga, sastavljena su od autosomalnih kromosoma . Sve u svemu, ljudski genom ima 46 kromosoma.
KROMOSOMALNE ALTERACIJE
Svaki par kromosoma sadrži određene gene .
Kada dođe do mutacije u kromosomu, gen može biti neispravan. Ovaj defektni gen stoga eksprimira neispravan protein.
Kada je, naprotiv, broj kromosoma različit, govorimo o aneuploidiji . U ovom slučaju, umjesto dva, kromosomi mogu biti tri (trisomija) ili samo jedna (monosomija).
SEKSUALNI KROMOSOMI
Seksualni kromosomi su bitni u određivanju spola osobe, muškarca ili žene. Žena ima, u stanicama svoga tijela, dvije kopije takozvanog X kromosoma ; čovjek, naprotiv, predstavlja X kromosom i Y kromosom . Što se tiče autosomskih kromosoma, također se seksualni nasljeđuju od roditelja: kopiju daje otac, a drugi majka. Postoji nekoliko genetskih patologija zbog seksualnih kromosoma. Oni predstavljaju ili promjene u kromosomskoj strukturi ili promjene u broju kromosoma.
Što je to?
Duchenneova mišićna distrofija ( DMD ) je nasljedni genetski poremećaj koji slabi mišiće tijela, koji su odgovorni za kretanje. U medicini se ta slabost mišića naziva hipostenija .
Iako je pacijent rođen s DMD, pojavljuje se u ranom djetinjstvu, u dobi od 2 do 5 godina. U početku su simptomi blagi i podnošljivi; tijekom godina, međutim, one postaju ozbiljnije i oslabljujuće: uključeni su i glatki mišići dišnog i cirkulacijskog sustava.
KOJI SU UTICAJI NA MISLICE?
Ciljevi Duchenneove mišićne distrofije su dobrovoljni mišići donjih i gornjih ekstremiteta, čiji je dio (proksimalno umetanje) smješten u blizini trupa. Točnije, riječ je o mišićima koji se razvijaju oko kukova (kvadriceps, ileopsoas, stražnjica itd.) I na ramenima (deltoidni, prsni, subskapularni itd.).
Prvi mišićni deficiti pojavljuju se u donjim ekstremitetima. Tek kasnije se pojavljuju čak i na višim.
epidemiologija
Incidencija Duchenneove mišićne distrofije je oko jedan na svakih 3.500 novorođenčadi. U Italiji je pogođeno oko 20.000 ljudi.
Postoji nekoliko oblika distrofije, ali je DMD najčešći.
To uglavnom utječe na muški spol. Međutim, bolest se javlja i kod nekih žena. Razlog tome će biti objašnjen u poglavlju o uzrocima.
uzroci
Uzrok Duchenneove mišićne distrofije je genetska mutacija koja utječe na spolni kromosom X. U ovom kromosomu nalazi se gen distrofina, esencijalni mišićni protein. Genetska mutacija određuje potpunu odsutnost distrofina u mišićnom tkivu.
distrofin
Distrofin je protein sadržan u stanicama koje čine mišićna vlakna . Obavlja različite funkcije, a osobito:
- Kombinira membranu mišićnih vlakana, sarkolemu, staničnu membranu i izvanstanični matriks.
- On regulira kretanje kalcijevog iona unutar stanice (NB: kalcij je odgovoran za kontrakciju mišića).
U odsutnosti distrofina, ovi procesi ne uspijevaju i mišićne stanice prolaze kroz smrtonosni oksidativni stres .
PATOGENEZA I PATOLOŠKA ANATOMIJA
Slika: distrofin unutar mišića . S web-mjesta: actionduchenne.org
Što se točno događa unutar mišićne stanice ( miocita ) bez distrofina?
Kontrola kalcija je izgubljena i, da bi se platile posljedice toga, su mitohondriji . Stanične membrane, s druge strane, postaju krhke i lakše se lome. Ovi događaji dovode do smrti ( nekroze ) mišićne stanice.
Štoviše, mehanizam za popravak i zamjenu stanica nije dovoljno brz, stoga se primjećuje progresivno pogoršanje situacije.
Sve to dovodi do gubitka mišićnih vlakana, uočenih u bolesnikovoj hiposteniji, te zamjene miocita vezivnim tkivom ( fibrozom ) i masnim stanicama . Pacijent u ovom stanju pokazuje neke otečene mišiće: odgovorno je vezivno i masno tkivo. To se naziva pseudohipertrofija .
GENETIKA
Zašto Duchenneova mišićna distrofija uglavnom utječe na muški spol?
Žena ima dva kromosoma X. Ako je samo jedan od dva kromosoma mutiran i ne proizvodi distrofin, drugi X kromosom intervenira, onaj koji je još zdrav, što kompenzira nedostatke prvog.
Umjesto toga, čovjek ima samo jedan X kromosom u svojim stanicama. Ako je ovaj kromosom mutiran, ne postoji alternativni izvor distrofina iz kojeg bi se crtao. Stoga je ovaj temeljni protein potpuno odsutan i pojavljuju se mišićni poremećaji.
Zapravo, čak i neke žene sa samo jednim mutiranim X kromosomom imaju poremećaje slične onima kod ljudi. Točan razlog trenutno se proučava.
NASLEĐIVANJE I PRIJENOS
Duchenneova mišićna distrofija spada u kategoriju genetskih bolesti, čije je nasljeđivanje povezano s X kromosomom.
Žena, s mutiranim X kromosomom, naziva se zdravim nositeljem bolesti. To znači da može imati normalan život i imati djecu nakon što se pridruži zdravom čovjeku. Međutim, djeca mogu naslijediti mutirani X kromosom i:
- Ako su muškarci, imaju 50% šanse da budu rođeni ili bolesni ili zdravi.
- Ako su žene, imaju 50% šanse da budu rođeni ili zdravi ili zdravi nositelji.
Slika: povezanost zdravog nositelja Duchenneove mišićne distrofije i zdravog muškarca. Djeca imaju 50% vjerojatnosti da će naslijediti mutirani X kromosom. Žena može biti zdrava ili zdrava nositeljica; muškarac može biti zdrav ili bolestan. S web-mjesta: fsrmm.ch
NAPOMENA: razmatra se samo veza između ženskog nosioca i zdravog muškarca, jer bolesnik s DMD-om nije u stanju imati normalan život.
Je li majka uvijek zdrava?
Zahvaljujući modernim genetskim testovima, vidjeli smo da oko polovica roditelja pacijenata s DMD nema kromosomskih abnormalnosti.
Kada se X kromosom mijenja u djece?
Hipoteza je da se spontana mutacija javlja u majčinoj oociti ili tijekom embrionalnog razvoja fetusa.
simptomi
Da biste saznali više: Simptomi Duchenneove distrofije
Duchenneova mišićna distrofija uzrokuje slabljenje ( hipostenija ) i atrofiju dobrovoljnih mišića, koji odstupaju od debla i dopuštaju pokrete donjih i gornjih ekstremiteta.
Pojava prvih simptoma javlja se između 2. i 4. godine života. Nakon toga se zdravstveno stanje progresivno pogoršava.
U početku pacijent ima poteškoća s hodanjem i trčanjem. Kasnije se također trudi pomicati ruke i vrat. U dobi između 10 i 20 godina, hipostenija napreduje i zahvaća gotovo sve mišiće, uključujući i one nenamjerno glatke.
Konačno, čak i ako su manje učestali, kognitivni / bihevioralni deficiti mogu nastati.
MOTORNI PROBLEMI
Karakteristične motoričke manifestacije su:
- Odgoda prvih koraka (NB: može se pojaviti i kod zdrave djece)
- Poteškoće u hodanju, trčanju, skakanju i penjanju, za hipostenije mišića donjih ekstremiteta
- Šetnja se ljulja, slična onoj od guske. To se zove "anserina" ili "nagibni" hod
- Hipostenija mišića gornjih udova i vrata
- Poteškoće u ustajanju od zemlje. Pacijent se "penje" na sebe, podižući svoje gornje udove i koljena ( znak Gowera )
- Povećana telad zbog pseudohipertrofije
- Skolioza i lumbalna hiperlordoza, za hiposteniju mišića fleksora kuka
- Kontrakture zbog produljene nepokretnosti
Suočen s ovim simptomima, pacijent je ograničen na invalidska kolica. Korištenje invalidskih kolica može početi već u pubertetu.
KOGNITIVNI POREMEĆAJI
Pacijenti s DMD-om u nekim slučajevima pate od kognitivnih i bihevioralnih deficita. Najčešći su disleksija i poremećaj hiperaktivnosti s nedostatkom pažnje ( ADHD ).
komplikacije
Od 8. do 10. godine, simptomatska slika pacijenata s DMD-om počinje se komplicirati.
Hipostenija utječe na sve mišiće tijela, uključujući i one nenamjerno glatke. Mišići dišnog sustava su oslabljeni, oni miokarda (srčani mišić), žvakanja itd. Učinci ovih komplikacija su dramatični: pacijent teško diše i ne može se hraniti.
Polako, dakle, motoričke sposobnosti postupno se smanjuju, a prisilna nepokretnost, koja iz toga proizlazi, određuje osteoporozu i različite zglobne poremećaje. U dobi od 20 godina, pacijenti su već jako oslabljeni i "fizički" krhki.
Sljedeća tablica sažima glavne komplikacije kod Duchenneove mišićne distrofije:
| komplikacije | Kratki opis |
| Respiratorni poremećaji | Dišni mišići slabe. Pacijent ima "kratkoću daha" i pokušava se kašljati. Teški kašalj predisponira infekcije pluća, jer se klice više ne izlučuju. |
| Srčani poremećaji | Kardiomiopatija zbog slabog miokarda. Posljedice su:
|
| osteoporoza | Kosti postaju slabe zbog prisilne nepokretnosti i terapijskog liječenja temeljenog na steroidima |
| Poremećaji probavnog sustava |
|
| Poremećaji zglobova | Hipostenija i nepokretnost određuju kontrakciju tetive. Nedostaju refleksi tetiva, posebice achilleus |
dijagnoza
Prva dijagnoza Duchenneove mišićne distrofije može se temeljiti na promatranju gore spomenutih karakterističnih znakova: zapravo, pacijentov hod "anserine" i kako se taj potonji diže od zemlje (Gower-ov znak) znakovi su hipostenije na razini donji udovi.
Postoji i nekoliko laboratorijskih ispitivanja, čiji se ishod smatra vrlo pouzdanim.
Sastoje se od:
- Krvni testovi
- Biopsija mišića
- elektromiografija
- Genetski testovi
TESTOVI KRVI
U krvi se nalazi enzim, kreatin kinaza (CK). Čini se da bolesnici s DMD-om imaju vrlo visoke doze kreatin-kinaze, 10 do 100 puta više od normalne. Obrnuto, neizmijenjene razine enzima isključuju Duchenneovu mišićnu distrofiju. Stoga je to pouzdan test, iako se mora navesti da svaka mišićna distrofija, ne samo ona od Duchenne, uzrokuje povećanje kreatin kinaze.
MUSCULAR BIOPSY
Mišićna biopsija je sljedeći korak u testu kreatin kinaze. Zapravo, analiza uzorka mišićnog tkiva omogućuje nam poznavanje stanica koje to čine, stanje mišićnih vlakana i razine distrofina. Dio komadića mišića izvodi se pod lokalnom anestezijom.
Koje karakteristike mora imati biopsija, kako bi potvrdili dijagnozu DMD?
- Potpuna odsutnost distrofina (niske razine karakteriziraju druge oblike mišićne distrofije).
- Prisutnost fibro-adipoznog tkiva, umjesto mišićnog tkiva (znak pseudohipertrofije).
- Degenerirana mišićna vlakna.
elektromiografija
Elektromiografija se koristi za procjenu akcijskih potencijala koji potiču mišićnu kontrakciju. Načelo na kojem se temelji ovo instrumentalno ispitivanje donekle je komplicirano. Dovoljno je reći da se koriste površinske elektrode koje mjere kapacitet dišnih mišića.
GENETIČKI TESTOVI
Genetski testovi pokazuju moguće mutacije genetskog materijala (DNA), koji čine kromosome. Mogu se provesti na uzorku krvi pacijenta ili prije rođenja na uzorku amnionske tekućine.
U prvom slučaju provodi se jednostavno i brzo povlačenje.
U drugom slučaju, prednost prednatalne dijagnoze je suprotstavljena opasnosti za zdravlje fetusa povezane s postupkom.
liječenje
Nažalost, ne postoji specifična terapija za Duchennovu mišićnu distrofiju.
Liječenje se do sada sastoji samo od kontrole opisanih simptoma, kako bi se poboljšao život bolesnika s DMD. Trenutno se testiraju neki terapijski pristupi koji se temelje na tehnikama molekularne biologije.
Kontrola simptoma Duchennesove mišićne distrofije znači:
- Unaprijediti motoričku aktivnost pacijenta i usporiti slabost mišića, uz korištenje:
- Fizioterapija i ortopedska oprema
- Steroidni lijekovi
- Tretirajte učinke respiratornih, srčanih, probavnih i osteoartikularnih komplikacija na vrijeme
AKTIVNOST? MOTORIJA I REHABILITACIJA
Obje su temeljne, ako se želi usporiti atrofija i slabljenje mišića.
Poticanje pacijenta da se što više pomakne služi za održavanje mišićnog tonusa i sprječavanje nekih komplikacija. Zapravo, tjelesna aktivnost čuva se od osteoporoze, zatvora i skolioze.
Stalna fizioterapija, posturalna edukacija i upotreba posebnih proteza očuvaju, barem djelomično, pokretljivost zgloba, tetiva i mišića.
DROGE
Bolesnici s DMD uzimaju oralne steroide (ili kortikosteroidi ) kako bi održali mišićnu masu i snagu. Ovaj tretman počinje u dobi od 5-8 godina. Bez te pretpostavke, mišići bi se vrlo brzo susreli s degeneracijom. Najčešće korišteni steroidi su prednizolon i deflazakort .
NB: jedna od nuspojava steroida je prekomjerna težina . Međutim, bolesnici s DMD progresivno gube tonus mišića, stoga su obično vrlo "tanki".
LIJEČENJE KOMPLIKACIJA I PREVENCIJA
Dišne i srčane komplikacije su najdramatičnije posljedice Duchenneove mišićne distrofije jer ozbiljno ugrožavaju život pacijenta. Stoga su razvijene terapijske i preventivne protumjere. Ovi lijekovi se sastoje od cijepljenja, koje štite od virusnih infekcija dišnih putova, lijekova i prijenosnih aparata za disanje .
Za osteoartikularne komplikacije već su spomenute prednosti motoričke aktivnosti. Njima se dodaju tretmani koji se temelje na vitaminskim dodacima i kirurgiji.
Konačno, probavni poremećaji također mogu zahtijevati manje operacije i korištenje određenih lijekova koji olakšavaju probavu.
Sljedeća tablica prikazuje tretman i preventivne mjere najčešćih komplikacija.
| komplikacija | liječenje | prevencija |
| Respiratorni poremećaji | cjepiva:
| Periodični pregledi:
|
| Srčani poremećaji | Lijekovi za liječenje kardiomiopatije:
| Periodični pregledi:
|
| Poremećaji probavnog sustava | lijekova:
| Prehrana bogata vlaknima |
| osteoporoza | Da bi kosti postale "jače":
| Poticajna motorička aktivnost |
| Poremećaji zglobova | kirurgija:
| Poticajna motorička aktivnost |
prognoza
Duchenneova mišićna distrofija značajno utječe na duljinu i kvalitetu života pacijenata. Oko 10 godina, vi već trebate invalidska kolica; na 20, respiratorne i srčane komplikacije su više nego napredne i često dovode do smrti. Prognoza, dakle, nikada nije pozitivna.
Međutim, napredak u području medicine i fizioterapije produžio je životni vijek pacijenata. Danas, prosječni životni vijek za pojedinca s DMD-om je 27-30 godina. Međutim, postoje iznimke. Neki pacijenti, zapravo, dosežu 40-50 godina. To ovisi o nekoliko čimbenika, kao što su: težina DMD-a (različita od pacijenta do pacijenta), obiteljska skrb i pravovremeno liječenje komplikacija.
Istraživanje
Razumijevanje mehanizama koji uzrokuju bolest je od velike pomoći u testiranju novih terapija. Nekoliko istraživačkih skupina diljem svijeta (uključujući Italiju) detaljno proučava Duchennovu mišićnu distrofiju, kako bi razvile učinkovitije terapijske pristupe od sadašnjih.
U ovom trenutku (ožujak 2014), obećavajući rezultati dolaze iz:
- Istraživanje o poboljšanju terapije steroidima . Procjenjuje se najučinkovitiji tip steroida i doza za održavanje tonusa i snage mišića.
- Genska terapija, nazvana " preskakanje eksona ". To je posebna tehnika molekularne biologije koja može obnoviti sintezu proteina u distrofinu. Eksperimentiranje je dostiglo ljudsku fazu.
- Terapija stanica bazirana na upotrebi matičnih stanica . Eksperimentiranje je u životinjskoj fazi.
- Farmakološka ispitivanja . Procjenjuje se nekoliko lijekova, najpoznatiji je PTC124 . Eksperimenti su u životinjskoj fazi.
Potrebno je pričekati još nekoliko godina kako bi se saznala djelotvornost tih terapija. Cilj istraživača je zamijeniti sadašnje tretmane, koji samo ublažavaju simptome, s posebnim lijekom za Duchennovu mišićnu distrofiju.
