općenitost
Liječenje kronične mijeloične leukemije (CML) uključuje nekoliko terapijskih mogućnosti, koje mogu zadržati bolest pod kontrolom tijekom duljeg vremenskog razdoblja. Izvođenje rutinskih analiza na krvi i koštanoj srži, te česta procjena hematologa ili specijaliste onkologa, omogućuju praćenje napretka neoplazme.
Iz rezultata medicinskih istraživanja (krvna slika, citogenetski i molekularni testovi) moguće je razumjeti:
- Stupanj učinkovitosti liječenja tijekom vremena i evolucija terapijskog odgovora;
- Ako bolest više ne reagira na lijekove (otpornost na terapiju).
Praćenje i odgovor na terapiju
Ispravno praćenje tijeka patologije temeljno je za provjeru djelotvornosti terapije i, u skladu s tim, pravodobno interveniranje u slučaju neuspjeha liječenja.
Citogenetska analiza i molekularna biološka istraživanja koriste se, osim u dijagnostičke svrhe, i za procjenu stupnja odgovora na terapijski protokol i za isticanje moguće perzistencije bolesti nakon liječenja ( proučavanje minimalne rezidualne bolesti ):
- Potpuni hematološki odgovor : kada terapija počne proizvoditi učinak, smanjuje se broj leukemijskih stanica. Hematološki testovi više ne mogu otkriti aberantne klonove, ali to je moguće s citogenetičkom analizom.
- Potpuni citogenetski odgovor : dobiva se kada se prisutnost kromosoma Philadelphia (Ph) više ne otkriva konvencionalnom citogenetskom analizom (standardni pristup za praćenje odgovora na liječenje) ili in situ fluorescentnom hibridizacijom (FISH), tehnikom koja procjenjuje postotak Ph + stanice koštane srži. Citogenetska analiza, provedena na aspiriranom uzorku koštane srži, također je jedina metoda kojom se utvrđuje prisutnost bilo kakvih kromosomskih promjena, osim u Philadelphia kromosomu, s prognostičkom ulogom.
- Potpuna molekularna reakcija : postiže se kada molekularna analiza nije u stanju detektirati ekspresiju BCR / ABL hibridnog gena. Terapija se pokazala djelotvornom i molekularni signali koji potiču proizvodnju bcr-abl proteina su tako niski da ih se ne može otkriti ni kod vrlo osjetljivih molekularnih testova. Povećane razine transkripcije, koje se prate, mogu ukazivati na gubitak odgovora na liječenje.
Postizanje ovih rezultata je vrlo važan rezultat: mnoge studije pokazuju da pacijenti, s potpunim citogenetičkim i molekularnim odgovorom, imaju vrlo visoku vjerojatnost preživljavanja dugo vremena, bez napredovanja u ubrzanu i / ili blastu fazu.
Mnogi čimbenici mogu utjecati na učinkovitost terapije i iz tog razloga, u početnim fazama, preporučljivo je nastaviti s testovima nakon 3, 6, 12 i 18 mjeseci.
Dosadašnje informacije dobivene iz kliničkih studija, koje definiraju optimalni odgovor i neuspjeh u različitim razdobljima terapije, dovele su do formuliranja sheme praćenja, koja se mora slijediti za ispravno liječenje pacijenta (indikacije koje predlaže Europska leukemijska mreža) ):
| Vrijeme proteklo od početka liječenja | Temeljni koraci optimalnog odgovora na terapiju | Treba provesti istrage |
| 3 mjeseca | Potpuni hematološki odgovor : normalizira se broj bijelih krvnih stanica i trombocita, ne otkrivaju blasti i slezena je normalne veličine. | CBC |
| Manji citogenetski odgovor :% stanica koje nose Philadelphiju + kromosoma pada na 65%. | Konvencionalna citogenetička analiza i FISH | |
| 6 mjeseci | Povećan citogenetski odgovor :% stanica Philadelphije + kromosoma je manje od 35%. | Konvencionalna citogenetička analiza i FISH |
| 12 mjeseci | Potpuni citogenetski odgovor : u krvi ili koštanoj srži nisu otkrivene Philadelphia + stanice. | Konvencionalna citogenetička analiza i FISH |
| 18 mjeseci | Kompletan molekularni odgovor : PCR istraživanja su vrlo niske razine BCR / ABL gena. | Kvantitativna molekularna analiza na perifernoj krvi (PCR) |
Hematolog (ili onkolog) moći će utvrditi neke ciljeve i potvrditi učinkovitost terapije u specifičnom kliničkom slučaju, jer pacijenti različito reagiraju na terapiju i ne mogu svi postići optimalne terapijske prekretnice u očekivanom vremenskom razdoblju.,
Terapijske mogućnosti
Glavni cilj liječenja CML-a je postići potpunu molekularnu remisiju : bolest se kontrolira liječenjem (čak i ako ne nestaje u potpunosti), a broj proizvedenih patoloških klonova je dovoljno ograničen da ne uzrokuje nikakve simptome. Iako za većinu ljudi nije moguće u potpunosti eliminirati stanice leukemije, liječenje može pomoći u dugoročnoj remisiji bolesti.
Terapeutski ciljevi mogu uključivati:
- Ograničite pojavu simptoma kronične mijeloične leukemije;
- Vratiti normalne parametre broja krvnih stanica;
- Smanjiti broj pozitivnih stanica leukemije za kromosom Philadelphia (Ph +) i molekularne signale (transkripti BCR / ABL);
- Cilj je nestanak kromosoma Philadelphia + (potpuni citogenetski odgovor).
Konvencionalni antiblastični lijekovi
Neki antiblastični lijekovi, kao što su busulfan (alkilirajući agens) i hidroksiurea (specifični inhibitor sinteze DNA), korišteni su, posebno u prošlosti, za postizanje citoredukcije i kontrole bolesti u kroničnoj fazi. Konvencionalno liječenje dovelo je do poboljšanja kvalitete života, ali nije uspjelo značajno promijeniti prirodnu povijest bolesti, niti spriječiti njezino napredovanje u fazu ubrzanog / blastog.
Rekombinantni interferon-alfa
Od ranih 1980-ih, uvođenje u kliničku praksu interferona omogućilo nam je, osim smanjenja i normalizacije granulocitne kvote, uočiti i negativizaciju citogenetičkih i molekularnih testova, što je dovelo do većeg trajanja kronične faze, uz posljedično smanjenje evolucije u ubrzanoj i / ili blast fazi. Interferon-alfa je smanjio ulogu konvencionalne CML terapije: ovaj lijek može inducirati potpuni citogenetski odgovor u 20-30% bolesnika, posebno ometajući translaciju proliferativnih signala u Ph + stanicama i inhibirajući umnožavanje tumorskih progenitorskih stanica. Interferon-alfa također djeluje s indirektnim mehanizmom na preživljavanje leukemijskih stanica, smanjujući njihovu staničnu adheziju i pojačavajući aktivnost stanica imunološkog sustava.
Ograničenje upotrebe ovog lijeka daje njegova ne-zanemariva toksičnost. Interferon nuspojave uključuju umor, groznicu i gubitak težine. Da bi se poboljšali postignuti rezultati, interferon je povezan s drugim citotoksičnim sredstvima. Pokazalo se da samo povezanost interferona s citozin arabinozidom ( ARA-C ) daje bolje rezultate od samog interferona, ali bez očigledne prednosti preživljavanja.
Alogenična transplantacija koštane srži
Transplantacija matičnih stanica iz zdravog donora kompatibilnog s primateljem (alogena transplantacija) je godinama predstavljala najčešću terapeutsku indikaciju i još uvijek je danas jedini tretman koji može definitivno iskorijeniti neoplazmu.
Ovaj postupak, ako se izvodi u kroničnoj fazi, može omogućiti petogodišnje preživljenje bez bolesti u oko 50% slučajeva.
Alogenična transplantacija koštane srži uključuje prvu fazu uništenja svih (ili gotovo svih) Ph + stanica putem terapije za kondicioniranje (kemoterapija u kombinaciji s ozračivanjem cijelog tijela), nakon čega slijedi rekonstitucija hematopoetske srži pomoću infuzijskih matičnih stanica donora., Nadalje, limfociti donorske srži doprinose kontroli i / ili uklanjanju bilo koje Ph + stanice s imunom-posredovanim efektom koji se naziva " reakcija presatka protiv leukemije " ( graft versus leukemia ). Odgovor na terapiju može se pratiti procjenom nestanka molekularnih promjena tipičnih za kroničnu mijeloidnu leukemiju. Transplantacija alogene koštane srži predstavlja terapijski tretman koji može "izliječiti" CML, ali nažalost uključuje udio neuspjeha zbog fatalne i / ili rekurentne toksičnosti. Ovaj je postupak, u stvari, vrlo zahtjevan i na njega može utjecati dob pacijenta i ranost transplantacije (mjeseci ili godina nakon dijagnoze kronične faze): zbog potencijalne opasnosti, to je moguće samo u bolesnika mlađih od 55 godina godine, bez daljnjih popratnih patologija. Stoga je alogena transplantacija prava terapijska mogućnost samo za manjinu bolesnika s CML-om (također s obzirom na poteškoće u pronalaženju kompatibilnog donora matičnih stanica).
U novije vrijeme, autotransplantacija je predložena u osoba s kroničnom mijeloidnom leukemijom koja nije prihvatljiva za alograft (starost, nedostatak donora, otpad itd.). Pacijentova koštana srž, reinfuzirana nakon odgovarajuće namjerno citocidne terapije za Ph + stanice (s antiblastičnim + interferonom), rekonstituirala bi se s prevladavajućim ponovnim širenjem Ph-stanica.
Imatinib mesilat (Glivec ®)
Povijest liječenja kronične mijeloične leukemije revolucionirana je uvođenjem prvog inhibitora tirozin kinaze (imatinib mesilat), koji je uvelike pridonio poboljšanju kvalitete života pacijenata.
Imatinib je specifični inhibitor BCR / ABL, dizajniran nakon razumijevanja molekularne biologije bolesti i koristi se u liječenju kronične Ph + leukemije.
Lijek može inducirati potpunu molekularnu citogenetsku remisiju u 80-90% bolesnika i također je aktivan u mijeloidnim neoplazmama s eozinofilijom i uključivanjem PDGRF-a (faktor rasta izveden iz trombocita, mitogen uključen u mnoga bolesna stanja, potiče kemotaksiju i sposobnost proliferacije).
Imatinib selektivno blokira aktivnost tirozin kinaze BCR / ABL pomoću inhibicijskog mehanizma ATP: lijek veže visokomotorne molekule (ATP) dostupne u specifičnoj domeni BCR / ABL kinaze, sprječavajući fosforilaciju drugih supstrata i blokirajući kaskada reakcija koje bi bile odgovorne za proces generiranja Ph + leukemijskih klonova. Primijenjena doza ove molekule (imatinib metysilate) varira od 400 mg / dan do 800 mg / dan u odnosu na fazu bolesti i na odgovor. Trenutno je to lijek prvog izbora za liječenje CML-a zbog njegove izvanredne učinkovitosti. Nuspojave, reverzibilne s suspenzijom i / ili smanjenjem doze, mogu biti različite (povećane transaminaze, mučnina, osip na koži, zadržavanje tekućine i sl.).
Primijećeni su slučajevi rezistencije na lijekove tijekom vremena (na primjer, bolesnici s uznapredovalom bolešću) i biološki-klinički kriteriji su identificirani da bi se odredio tip odgovora na liječenje. Čini se da su mehanizmi odgovorni za ovu otpornost višestruki (mutacije u domeni kinaze, pojačanje / prekomjerna ekspresija BCR / ABL, klonska evolucija ...). U tim slučajevima nastavak terapije imatinibom više nije prikladan.
Za pacijente u tim uvjetima moguće su sljedeće opcije:
- Alogenična transplantacija;
- Konvencionalna terapija (hidroksiurea, busulfan, itd.);
- interferon;
- Eksperimentalna terapija (s inhibitorima tirozin kinaze druge generacije).
Inhibitori tirozin kinaze druge generacije
Neuspjeh terapije imatinibom povezan je s progresijom kronične mijeloidne leukemije u ubrzanoj i / ili blastoj fazi i rezultira posebno negativnom prognozom. Posljednjih godina, farmakološka istraživanja omogućila su u kliničkoj praksi uporabu inhibitora tirozin kinaze druge generacije, aktivnih u bolesnika koji su razvili otpornost na Imatinib: Dasatinib (Sprycel®) i Nilotinib (Tasigna ®) koriste se u bolesnika. s CML-om u kroničnoj fazi i / ili u fazi progresije otporne na Glivec ® i sposobni su ponovno izazvati potpune i trajne hematološke, citogenetske i molekularne odgovore. Međutim, brojna istraživanja su pokazala da Ph + klon - zbog svoje genetske nestabilnosti - može razviti mutacije u domeni BCR / ABL kinaze i dokazati otpornost na različite inhibitorne lijekove. Druge molekule u eksperimentalnoj fazi ( inhibitori treće generacije ) ciljane su na specifične ciljeve kronične mijeloične leukemije; posebno su sposobni senzibilizirati Ph + leukemijske stanice koje imaju specifične mutacije (primjer: Mk-0457 za rezistentni CML i s T315I mutacijom, koja izravno utječe na mjesto vezanja s Imatinibom).
