Antifungali - ili antifungali - lijekovi su koji se koriste za liječenje infekcija uzrokovanih gljivicama, uključujući kvasce i plijesni. Ove se infekcije nazivaju mikoze .
uvod
Međutim, ovaj se argument ne primjenjuje na pojedince s imunološkim oštećenjima. U stvari, širenje AIDS-a i upotreba snažnih imunosupresivnih lijekova u sprječavanju odbijanja transplantacija i kemoterapije karcinoma povećali su učestalost potencijalno smrtonosnih gljivičnih infekcija. Stoga se pojavila potreba za razvojem djelotvornijih i sigurnijih antifungalnih lijekova.
Poteškoće u razvoju antifungalnih lijekova leže u visokoj selektivnosti koju moraju imati. Zapravo, razlike između stanica gljivica i stanica sisavaca su vrlo malo, budući da su obje eukariotske stanice.
Međutim, iako su minimalne, postoje neke razlike između ove dvije vrste stanica:
- Prisutnost stanične stijenke u stanicama gljivica, ali ne i kod sisavaca;
- Sastav staničnih membrana. Konkretno, stanične membrane gljivica se razlikuju od onih sisavaca za prisutne sterole u njima. Steroli su neophodne komponente stanične membrane; ergosterol je prisutan u stanicama gljivica, dok je kolesterol prisutan u stanicama sisavaca.
Stoga je jasno zašto stanična stijenka i ergosterol predstavljaju dvije glavne mete antifungalne terapije.
Klase antifungalnih lijekova
Ukratko, ciljevi za antifungalnu terapiju koja je selektivna samo za gljivične stanice su u biti dva: stanična stijenka gljivica i ergosterola sadržana u staničnoj membrani.
Stoga, većina antifungalnih lijekova djeluje uništavajući ili ometajući sintezu ove dvije temeljne komponente za gljivične stanice.
Razredi antifungalnih lijekova koji se trenutno nalaze na tržištu bit će ukratko opisani u nastavku.
Antifungici koji mijenjaju staničnu membranu
S kemijske točke gledišta, ovi antifungalni lijekovi su polieni, tj. Oni su alifatski ugljikovodici koji sadrže brojne dvostruke veze ugljik-ugljik unutar njihove kemijske strukture.
Ovi polieni imaju visok afinitet za stanične membrane koje sadrže sterol. Točnije, polieni imaju veliki afinitet za membrane koje sadrže ergosterolo (kao što su one gljivične).
Ovi lijekovi mogu stati unutar stanične membrane i povećati njihovu propusnost. Ovo povećanje uzrokuje da stanice izgube sastojke koji su im bitni (kao što su ioni i male organske molekule) i stoga - umiru.
Nistatin, amfotericin B i natamicin pripadaju ovoj skupini lijekova.
Inhibitori biosinteze ergosterola
Ovi lijekovi djeluju inhibiranjem jednog od ključnih enzima sinteze ergosterola, 14a-demetilaze.
S inhibicijom ovog enzima dolazi do nakupljanja prekursora ergosterola; ova akumulacija stvara promjene u propusnosti stanične membrane i uzrokuje promjene u funkcioniranju membranskih proteina, osuđujući tako gljivičnu stanicu na sigurnu smrt.
Lijekovi koji pripadaju ovoj klasi su brojni; to uključuje ketokonazol, itrakonazol, terkonazol, flukonazol, vorikonazol i posakonazol .
Inhibitori skvalen epoksidaze
Skvalen epoksidaza je enzim uključen u proces sinteze ergosterola.
Konkretno, ovaj enzim pretvara skvalen (prekursor ergosterola) u skvalen epoksid (drugi prekursor ergosterola) koji se - nakon drugih enzimatskih reakcija - zatim transformira u ergosterol.
Inhibicija uzroka skvalen epoksidaze:
- Smanjenje ukupnog sadržaja ergosterola u staničnoj membrani gljivica, to uzrokuje promjene u propusnosti same membrane i neispravnosti membranskih proteina uključenih u transport nutrijenata i u regulaciji stanične pH;
- Akumulacija skvalena unutar gljivične stanice koja - kad dosegne prevelike količine - postaje toksična za samu stanicu.
Sve to dovodi do smrti gljivične stanice.
Ova klasa antifungala uključuje naftifinu, terbinafin, tolnaftat i amorolfin .
Inhibitori biosinteze gljivične stanične stijenke
Ta antifungalna sredstva inhibiraju jedan od enzima uključenih u sintezu gljivične stanične stijenke, β-l, 3-glukanske sintaze. Ovaj enzim je odgovoran za sintezu β-glukana, koji je temeljni element stanične stijenke. Smanjenje količine β-glukana u zidu uzrokuje njegovo slabljenje i uzrokuje lizu gljivične stanice.
Caspofungin, anidulafungin i mikafungin spadaju u ovu skupinu lijekova.
Antifungalni lijekovi koji djeluju s drugim mehanizmima
Postoje i antifungalni lijekovi koji ne ometaju sintezu stanične stijenke ili membranskih sterola, ali djeluju s različitim mehanizmima.
Među tim lijekovima nalazimo:
- Flucitosina : snažan je antifungal koji nema citotoksično djelovanje (toksično za stanicu). Flucytosine je zapravo prolijek koji se internalizira u stanicama gljivica i ovdje se metabolizira u 5-fluorouracil (citotoksično sredstvo) koji se nakon daljnjeg metabolizma pretvara u 5-fluorodeoksiuridin, metabolit koji može ometati sinteza proteina. 5-fluorouracil se također koristi kao takav u kemoterapiji protiv tumora.
- Griseofulvin : ovaj lijek je antifungalni antibiotik izveden iz određenog soja roda Penicillium . Griseofulvin se uglavnom koristi u liječenju površinskih mikoza. Jednom primijenjen oralno, griseofulvin može inkorporirati u keratin i spriječiti rast gljivica. Nadalje, čini se da ovaj lijek može utjecati na sintezu mikotske DNA.
- Ciklopiroks : ovaj lijek se uglavnom koristi u liječenju površinskih gljivičnih infekcija. Kiklopiroks ima vrlo specifičan mehanizam djelovanja, to jest, može kelirati (to jest, vezati se preko određenih tipova veza definiranih kao "koordinativne" ili "koordinacijske") polivalentne katione - kao što je, na primjer, Fe3 + - i tako uzrokuje inhibicija enzima ovisnih o metalu koji se nalaze unutar stanice gljivica.
- Undecylenic acid : ovaj antifungalni se uglavnom koristi u infekcijama koje uzrokuju dermatofiti (gljivice odgovorne za infekcije kože, noktiju i dlake). Međutim, undecilenska kiselina nije u stanju ubiti gljivičnu stanicu, ali ima fungistatsko djelovanje (tj. Inhibira gljivičnu proliferaciju) i provodi svoje djelovanje u interakciji na nespecifičan način s komponentama stanične membrane.
