općenitost
Vazodilatatori su lijekovi koji djeluju opuštajuće protiv muskulature krvnih žila, s posljedičnom dilatacijom istih.
Stoga se vazodilatacijski lijekovi uglavnom koriste u liječenju hipertenzije .
Detaljnije, arterijski dilatatori smanjuju sistemsku vaskularnu rezistenciju, smanjujući post-opterećenje lijeve klijetke; zbog toga se uglavnom koriste u liječenju zatajenja srca, angine i sustavne plućne hipertenzije.
S druge strane dilatatori vena smanjuju predopterećenje srca i smanjuju hidrostatski tlak kapilara, čime se sprječava nastanak edema. Ovi vazodilatatori se ponekad koriste u liječenju zatajenja srca, ali su korisniji u liječenju sistemskog i plućnog edema uzrokovanog time.
Lijekovi za vazodilataciju mogu se podijeliti u različite klase, kako u funkciji njihove kemijske strukture tako i kao funkcija mehanizma djelovanja kroz koji izvode svoje djelovanje.
Te će se klase ukratko opisati u nastavku.
Antagonisti Lenti del Calcio kanala
Ovi određeni vazodilatacijski lijekovi djeluju antagoniziranjem kalcijevih kanala ovisnih o naponu tipa L (koji se inače definiraju kao spori kalcijevi kanali), prisutni prije svega u glatkim mišićima krvnih žila. Pri tome, ovi lijekovi djeluju protiv vazalne konstrikcije i induciraju vazodilataciju.
To je moguće jer kalcij ima temeljnu ulogu u mehanizmima kontrakcije glatkih mišića. Nakon povećanja unutarstaničnih razina kalcijevih iona, u stvari, ti isti kationi tvore kompleks s kalmodulinom, određenom vrstom proteina plazme. Ovaj kompleks uzrokuje aktivaciju kinaze koja inducira fosforilaciju miozinskog lakog lanca, što je posljedica kontrakcije glatkog mišićnog tkiva.
Stoga, blokirajući kalcijeve kanale tipa L, kaskada signala koji dovodi do mišićne kontrakcije se inhibira uzvodno, što pogoduje pojavljivanju vazodilatacije.
Ova kategorija vazodilatatora uključuje aktivne sastojke kao što su:
- Dihidropiridini kao što su amlodipin (Norvasc®), nimodipin (Nimotop®) i nifedipin (Adalat®). Konkretno, ovaj zadnji aktivni princip provodi svoje vazodilatorno djelovanje uglavnom na razini koronarnih arterija.
- Verapamil (Isoptin®) i diltiazem (Altiazem®). Treba naglasiti da se ovi blokatori kalcijevih kanala također koriste u liječenju srčanih aritmija; zbog toga se ponekad grupiraju u kategoriju antiaritmičkih lijekova.
Nitroderivati s vazodilatacijskim djelovanjem
Ovi određeni tipovi vazodilatacijskih lijekova vrše svoje djelovanje, relaksaciju vaskularnog glatkog mišića, oslobađanjem dušikovog monoksida (NO).
Dušikov monoksid je plin s jakim vazodilatacijskim svojstvima, kojeg prirodno proizvode stanice endotela krvnih žila. Kada se otpušta, NO je sposoban promicati proizvodnju cikličkog GMP-a (ciklički gvanozin monofosfat), koji dovodi do kaskade kemijskih signala koji dovodi do opuštanja glatkih mišića.
Prema tome, kada se pretpostavi, nitroderivativni spojevi prolaze transformacije koje dovode do sinteze NO, izravnog odgovornog za vazodilatacijsku aktivnost za koju su ovi lijekovi opremljeni.
Natrijev nitroprusiat (natrijev nitroprusiat) pripada ovoj kategoriji vazodilatacijskih lijekova.
Aktivatori kalijevih kanala
Vazodilatatori koji spadaju u ovu kategoriju mogu izvršiti svoje djelovanje aktiviranjem ATP-osjetljivih kalijevih kanala, prisutnih na glatkom mišićju krvnih žila. Zahvaljujući otvaranju tih kanala, zapravo dolazi do porasta propuštanja kalijevih iona iz stanice, što uzrokuje hiperpolarizaciju membrane. S druge strane, hiperpolarizacija stanične membrane rezultira zatvaranjem kalcijevih kanala ovisnih o naponu, a posljedično je smanjenje razine kalcija u plazmi. Sve to dovodi, konačno, do opuštanja glatkih mišića, dakle do vazodilatacije.
Aktivni sastojci kao što su pinacidil, nikorandil i minoksidil spadaju u ovu kategoriju vazodilatatora. Posljednji aktivni sastojak se, međutim, više ne koristi kao vazodilatator, jer uzrokuje određenu vrstu nuspojava: hipertrihozu. Trenutno, u stvari, minoksidil je dostupan u farmaceutskim formulacijama prikladnim za upotrebu u koži i koristi se u liječenju alopecije različitog podrijetla i prirode.
Konačno, diazoksid je također aktivni sastojak koji se može uključiti u kategoriju vazodilatatora koji aktiviraju kalijeve kanale. Međutim, ovaj aktivni sastojak se koristi više za njegovu sposobnost da povisuje razinu glukoze u krvi nego za vazodilatacijska svojstva i trenutno se koristi u liječenju hipoglikemije.
Inhibitori fosfodiesteraze
Fosfodiesteraze su posebna vrsta enzima čiji je zadatak razbiti fosfodiesterske veze.
Postoji najmanje jedanaest različitih izoformi enzima fosfodiesteraze. S točke gledišta vazodilatacije glatke muskulature, izoforme od interesa su fosfodiesteraze tipa 3 (ili PDE3, smještene u glatkom mišićju krvnih žila i srcu) i fosfodiesteraze tipa 5 (ili PDE5, koje se nalaze u muskulaturi glatku posudu, obje corpus cavernosum penisa).
Fosfodiesteraze tipa 3 imaju zadatak da razgrađuju ciklički AMP (ciklički adenozin monofosfat), čime se stvara vazokonstrikcija.
Zapravo, ciklički AMP normalno provodi djelovanje vazodilatacijskog tipa, aktiviranjem mehanizma za defosforilaciju lakog lanca miozina, koji zapravo uzrokuje opuštanje glatkog mišića krvnih žila.
Prema tome, inhibitori PDE3 induciraju povećanje dostupnosti cikličkog AMP, što rezultira vazodilatacijom.
PDE3 selektivni inhibitori vazodilatatori pripadaju aktivnim sastojcima kao što su amrinon, milrinon i enoksimon .
Fosfodiesteraze tipa 5 također su prisutne na glatkim mišićima krvnih žila, ali njihov je zadatak, za razliku od PDE3, degradirati ciklički GMP. Prema tome, PDE5 inhibitori potiču vazodilaciju kroz povećanje cikličkih GMP razina (vidi mehanizam djelovanja koji djeluju na nitroderivativne vazodilatatore).
Međutim, selektivni PDE5 inhibitori - iako su prvotno zamišljeni kao antihipertenzivni lijekovi - trenutno se uglavnom koriste u liječenju erektilne disfunkcije, upravo zato što djeluju vazodilatorno djelovanje čak i na razini kavernoznih tijela penisa.
Među PDE5 inhibitorima koji se koriste u terapiji spomenuti su sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) i vardenafil (Levitra®).
hidralazin
Hidralazin je aktivni sastojak koji pripada porodici vazodilatatornih lijekova, ali ima vrlo jedinstven mehanizam djelovanja i još uvijek nije u potpunosti shvaćen.
Međutim, iz provedenih studija čini se da je ovaj aktivni princip sposoban inducirati dilataciju vaskularnog glatkog mišića kroz različite mehanizme, kao što su:
- Hiperpolarizacija stanične membrane kroz otvaranje kalijevih kanala;
- Inhibicija aktivnosti IP3 (inozitol trifosfat), drugog glasnika odgovornog za oslobađanje iona kalcija iz sarkoplazmatskog retikuluma;
- Stimulacija sinteze dušikovog monoksida (NO).
Vazodilatatorski učinak hidralazina vrlo je specifičan za arterijske žile i smatra se vazodilatacijskim lijekom s izravnim djelovanjem.
Nuspojave
Vrsta nuspojava koje se mogu pojaviti nakon liječenja vazodilatatorima može varirati ovisno o vrsti upotrijebljenog aktivnog sastojka i odabranom načinu primjene.
Međutim, može se reći da mnogi od gore spomenutih vazodilatacijskih lijekova mogu izazvati nuspojave kao što su:
- Refleksna tahikardija i povećana srčana kontraktilna sila, uzrokovana refleksom baroceptora srca koji se javlja kao odgovor na vazodilataciju i hipotenziju koju uzrokuju vazodilatacijski lijekovi.
- Hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju.
- Retencijsko zadržavanje natrija.
