općenitost
Razlog zašto se pojedinac obolio od Parkinsonove bolesti do danas nije u potpunosti razjašnjen.
Provedeni su brojni eksperimenti i nakon dobivenih rezultata zaključeno je da su uzroci ove patologije višestruki.
Među čimbenicima koji su uključeni u razvoj Parkinsonove bolesti, aspekti vezani uz starenje, genetiku, okoliš i egzogene toksine, ali i viruse, endogene čimbenike, stanično oštećenje, prisutnost velikih količina željeza i konačno apoptoza (programirani proces stanične smrti).
starenje
Kod Parkinsonove bolesti, biokemijski proces koji je uglavnom odgovoran za kliničke manifestacije je smanjenje neurotransmitera, dopamina, koji je ključan za skladno izvođenje pokreta. Taj neurotransmiter normalno proizvode pigmentirane stanice crne tvari i čini se da je smanjenje proizvodnje dopamina rezultat masivne degeneracije nigralnih neurona. Međutim, također je pokazano da u normalnom procesu starenja postoji progresivna degeneracija mezencefalnih neurona. Smisao je da s uzlaznom dobi postoji fiziološka redukcija nigralnih neurona (400.000 jedinica pri rođenju, 25% smanjenje u dobi od oko 60 u normalnim zdravim pojedincima).
Ovi rezultati su nam omogućili da postavimo hipotezu da Parkinsonova bolest može biti uzrokovana ubrzanim procesom starenja. Još nije jasno, međutim, kako taj proces starenja tako selektivno utječe samo na pigmentirane jezgre trupa. Stoga je moguće da ta dob promijeni osjetljivost dopaminergičkih neurona na druge čimbenike odgovorne za bolest, kao što su egzogeni akutni uvjeti (povremeni toksični, okolišni faktor, virusni agens) ili endogeni, kao što je metabolizam kateholaminergičkog citotoksičnog metabolizma (koji koristi takozvane "katekolamine", koji su adrenalin, noradrenalin i dopamin), posebno štetni za neke neuronske populacije, a ne za druge koji koriste isti neurotransmiter.
genetika
Umjesto toga, ispitivanjem genetike, što se tiče Parkinsonove bolesti, očito postoji veliki interes za pokušaj da se sazna koji je gen odgovoran za većinu slučajeva bolesti. Između 1969. i 1983. studije su provodile različite skupine istraživača o parovima homozigotnih blizanaca. Rezultati ovog neovisnog istraživanja pokazali su da genetski čimbenici imaju slabu, ako ne i vrlo važnu ulogu u uzrocima Parkinsonove bolesti. Na temelju ovih dosadašnjih studija, hipoteza o nasljednoj patogenezi je dugo bila isključena. U posljednjih nekoliko godina, međutim, opisane su neke genealogije u kojima se bolest prenosi autosomalno.
Eksogeno okruženje i toksini
Također se pretpostavljalo da izloženost nekim egzogenim agensima može doprinijeti razvoju Parkinsonove bolesti. Zapravo, neke studije provedene 1980-ih godina su primijetile da su ovisnici o drogama koji su uzimali sintetički heroin čiji je ko-produkt MPTP (1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin), razvili parkinsonski sindrom koji je pokazao lezije i anatomski i patološki, na razini crne supstance i koja je dobro reagirala na L-dopu. MPTP je neurotoksičan, ali bi bio bezopasan. Jednom unesene u tijelo, na razini središnjeg živčanog sustava, zahvaćaju ih stanice koje, djelovanjem monoaminske oksidaze tipa B (MAO-B), metaboliziraju i dovode do proizvodnje aktivnog iona, 1-metil-4-fenilpiridina ili MPP +. Jednom proizveden, taj se ion nakuplja unutar dopaminergičkih neurona, koristeći sustav ponovnog preuzimanja dopamina. Nakon ponovnog zauzeća, koncentrira se na razini mitohondrija, gdje djeluje kao selektivni inhibitor respiratornog kompleksa I (NADH CoQ1 reduktaza). Nakon ove inhibicije dolazi do smanjenja proizvodnje ATP-a i posljedično smanjenja učinkovitosti protonske pumpe Na + / Ca ++. Nakon toga dolazi do povećanja unutarstanične koncentracije Ca ++ iona, povećanja oksidativnog stresa zbog povećanja disperzije elektrona u kompleksu I i povećanja proizvodnje superoksidnih iona mitohondrijima. Sve to onda dovodi do smrti stanice.
Interes za ovu vrstu promatranja je vrlo važan jer osim što u životinji postoji mogućnost proizvodnje eksperimentalnih modela Parkinsonove bolesti, poznato je da mnoge tvari koje se koriste u poljoprivrednom sektoru, kao što su na primjer herbicidi i pesticidi kao što su Paraquat ili Cyperquat se sastoji od tvari koje imaju strukturu sličnu MPTP ili MPP + ionu.
U skladu s tim opažanjima, zapravo, epidemiološki podaci su pokazali da se oni koji koriste te tvari, ali ne i potrošači proizvoda koji su tretirani tim supstancama, bolje razboli od Parkinsonove bolesti.
Slijedeći ta opažanja, nastala je misao da je uzrok Parkinsonove bolesti izravno povezan s akutnom ili kroničnom izloženošću tvarima kao što su MPTP ili slične tvari koje se nalaze u hrani, zraku i vodi ili u drugim dijelovima okoliša oko nas. Prema tom razmišljanju postoji hipoteza o okolišu, prema kojoj je nakon raznih epidemioloških istraživanja provedenih na zdravim pojedincima i pojedincima oboljelim od Parkinsonove bolesti, pokazalo se da su Parkinsonci bili više izloženi tvarima kao što su herbicidi ili insekticidi, ili su obavljali poljoprivredne aktivnosti, pili su vodu za piće ili su većinu života proveli u ruralnim područjima u većem broju nego zdravi pojedinci, što se smatra kontrolnom skupinom. Međutim, novija istraživanja pokazala su da je jedini stvarni neovisni čimbenik rizika između pojedinaca u parkinsoniji i zdravih osoba izloženost herbicidima i pesticidima.
Nadalje, među prisutnim neurotoksinima drugi su identificirani kao opasni, uključujući n-heksan i njegove metabolite, tvari koje se obično nalaze u ljepilima, bojama i benzinu . Zapravo, parkinsonski pojedinci koji su bili izloženi ugljikovodicima-otapalima pokazali su lošije kliničke karakteristike od pojedinaca koji boluju od Parkinsonove bolesti, a koji su možda vodili boljem načinu života. Sve je to rezultiralo lošijim odgovorom na farmakološko liječenje od strane pacijenata pogođenih bolešću koji su prethodno bili izloženi ugljikovodicima, i konačno rezultat je bio ozbiljnija i manje prihvatljiva klinička slika.
Važno je zapamtiti da toksini iz okoline, uključujući ugljični monoksid, mangan, ugljični disulfid i cijanidni ioni, mogu biti odgovorni za Parkinsonovu bolest. U ovom slučaju, međutim, ti toksini imaju ciljani organ globus pallidus, a ne crnu tvar.
Čak je i globus pallidus dio bazalnih ganglija, o čemu će se raspravljati u kasnijim poglavljima.
Virusi i infektivni agensi
Osim gore opisanih toksina, nije nedostajala ni hipoteza o sudjelovanju virusa kao odgovornih za Parkinsonovu bolest. Zapravo, 1917. godine, nakon smrtonosne epidemije Von Economo, pronađen je velik broj slučajeva Parkinsonove bolesti. Međutim, nakon neotkrivanja virusa i njegovog nestanka 1935. godine, ta se hipoteza više nije provodila. Do danas nije dokazano da infektivni agens uzrokuje Parkinsonovu bolest ni na ljudima ni na životinjama.
Endogeni čimbenici
Umjesto toga, više se zanimanja posvećuje hipotezi endogenih čimbenika . Osobito se čini da važnu ulogu igra oksidativni stres ili jednostavno "patologija slobodnih radikala".
Poznato je da slobodne radikale kisika karakterizira nespareni elektron u takozvanoj vanjskoj orbiti. Radikali su vrlo nestabilne, reaktivne i citotoksične formacije. Naše tijelo proizvodi slobodne radikale kisika kao rezultat normalnih staničnih aktivnosti, kao što su: oksidacijska fosforilacija, purinski bazalni katabolizam, promjene izazvane upalnim procesima i također slijedi katabolizam kateholamina, uključujući dopamin.
Slobodni radikali kisika uključuju superoksidni anionski radikal, hidroperoksil, hidroksil i singletni kisik. Peroksidacija ovih radikala dovodi do stvaranja vodikovog peroksida ili vodikovog peroksida. Vodikov peroksid je reaktivan prema organskim tvarima, ali je sposoban za interakciju s prijelaznim metalima (željezo i bakar) te tako stvara najreaktivniji hidroksilni radikal. Nakon njihovog formiranja, slobodni radikali, zbog svoje visoke nestabilnosti, mogu se vezati na bilo koji dio svake biološke molekule. Ove molekule također uključuju DNA, proteine i lipidne membrane. Stoga su slobodni radikali također sposobni mijenjati nukleinske kiseline, kako bi strukturni i funkcionalni proteini postali neaktivni, te pogoršali propusnost i pumpne i transportne mehanizme membrana. Kako bi se uklonio problem izazvan slobodnim radikalima, u fiziološkim uvjetima, stanice predstavljaju brojne sustave, enzimske i neenzimske, koji mogu ometati nuspojave slobodnih radikala. Međutim, kada se mijenja ravnoteža između obrambenih mehanizama i čimbenika koji potiču stvaranje slobodnih radikala, rezultat je upravo oksidativni stres.
Jedno od područja koje je najosjetljivije na oksidativni stres predstavlja središnji živčani sustav, zbog visoke potrošnje kisika i visokog sadržaja oksidirajućih supstrata (polinezasićenih masnih kiselina), metalnih iona (koji povećavaju radikalne reakcije) i kateholamina., Kao što je opisano u prvom dijelu, neuroni crne tvari ili supstance su bogati dopaminom. Također treba dodati da su antioksidacijska obrana mozga slaba; u stvari, postoji niska koncentracija glutationa (koji ima antioksidativna svojstva) i vitamina E, plus gotovo da ne postoji katalaza (enzim koji pripada klasi oksidoreduktaza, uključen u detoksifikaciju stanice iz reaktivnih kisikovih vrsta)., Stoga, ove toksične lezije mogu ubrzati progresivni gubitak dopaminergičkih neurona na razini crnaca.
Unatoč slici koju pruža teorija slobodnih radikala, postoje i drugi čimbenici koji se smatraju uzrocima Parkinsonove bolesti. To uključuje oštećenje stanica, koje se temelji na disfunkciji na razini mitohondrija, osobito na razini respiratornog kompleksa I. Doista, neke studije su pokazale da aktivnost dišnog lanca u mozgu pojedinca s Parkinson je pokazao 37% smanjenje kompleksne I aktivnosti, ostavljajući kompleksne aktivnosti II, III i IV nepromijenjene. Ne samo to, čini se da je ova selektivna redukcija aktivnosti kompleksa I ograničena na crnu tvar, a posebno na pars compacta.
Također je primijećeno da u crnoj tvari parkinsonskih jedinki postoji velika prisutnost željeza . U fiziološkim uvjetima, neuromelanin se veže za nigrav željezo sekvestriranjem, dok u bolesnika s Parkinsonovom bolešću niral željezo ne uspijeva uhvatiti neuromelanin. Slobodno željezo tako aktivira niz reakcija, kao što je Fentonova reakcija odgovorna za proizvodnju visokih razina vodikovog peroksida, od kojih se, kao što je prethodno opisano, formiraju slobodni radikali kisika.
Drugi važan fenomen koji se mora uzeti u obzir je fenomen eksitotoksičnosti . To je hipoteza prema kojoj bi ekscitatorne aminokiseline koje se otpuštaju u prekomjernim količinama mogle inducirati neurodegeneraciju. Mehanizam odgovoran za neurotoksičnu aktivnost bio bi povezan s vezivanjem ekscitatornih amino kiselina uglavnom na ionotropne receptore tipa NMDA. Interakcija između supstrata i receptora stimulira sam receptor, što dovodi do priliva iona Ca2 + unutar stanice. Zatim se ti Ca2 + ioni akumuliraju u topljivoj frakciji citoplazme, što dovodi do aktivacije metaboličkih procesa ovisnih o kalciju.
apoptoza
Posljednje, ali ne i najmanje važno, fenomen apoptoze ili programirane stanične smrti također je među mogućim uzrocima Parkinsonove bolesti. Apoptoza je proces, genetski programiran i stoga fiziološki. Zapravo, stanice - na temelju signala koji dolaze iz okoline - mogu kontrolirati apoptotske procese. Izlaganje neurona određenim egzogenim ili endogenim medijatorima može stoga utjecati na staničnu kontrolu apoptoze, inducirajući njezinu aktivaciju i time uzrokujući smrt neurona. Nedavno je postavljena hipoteza da dopamin i / ili njegovi metaboliti mogu igrati ulogu u patogenezi Parkinsonove bolesti, jer se čini da mogu inducirati neadekvatnu aktivaciju programirane stanične smrti.
