Lijekovi za spavanje
Hipnotički sedativni lijekovi - koji se obično nazivaju " lijekovima za spavanje " - koriste se za liječenje nesanice. U stvari, ovi lijekovi su u stanju promicati i olakšati početak i održavanje sna.
Općenito, terapijski učinci hipnotičkih sedativa ovise o dozi, tj. Ovise o količini primijenjenog lijeka.
U niskim dozama hipnotički sedativi izazivaju sedaciju, pri višim dozama uzrokuju hipnozu (tj. San) i - dodatno povećavajući dozu - mogu se koristiti u kirurškoj anesteziji.
Često su hipnotički sedativi povezani s anksiolitičkim lijekovima. Međutim, nije ispravno činiti takvo udruživanje; u stvari, mnogi hipnotički sedativi također imaju anksiolitičku aktivnost, ali nisu svi anksiolitici inducirali sedaciju.
Hypnotic sedative lijekovi su - i još uvijek su - opsežno studirao, jer su stalno u potrazi za sigurnije, učinkovitije lijekove s manje nuspojava.
Idealni hipnotički lijek mora imati određene karakteristike. Te su značajke sljedeće:
- Dobar terapeutski indeks;
- Brzina apsorpcije;
- Brza indukcija sna;
- Indukcija spavanja kvalitativno i kvantitativno slična fiziološkom;
- Odsustvo rezidualnih učinaka nakon buđenja;
- Odsutnost aktivnih metabolita koji potječu od metabolizma lijeka i koji bi mogli uzrokovati rezidualne učinke;
- Odsustvo povratne nesanice ili povratne nesanice, tj. Kada je liječenje prekinuto, nesanica (povratna nesanica ili povratna nesanica) ne bi trebala nastupiti. Taj se učinak događa posebno kada se terapija naglo prekine, stoga se uvijek preporuča postupno zaustaviti liječenje;
- Nepostojanje fizičke i psihičke ovisnosti;
- Nepostojanje ovisnosti;
- Nema interakcije s etanolom. Zapravo, sedativni učinci mnogih hipnotika uvelike se povećavaju istovremenim uzimanjem alkohola. Ova povezanost može uzrokovati - posljedično - pogoršanje štetnih učinaka uzrokovanih samim lijekovima;
- Nedostatak respiratorne depresije;
- Nepostojanje memorijskih efekata.
U stvarnosti, idealan hipnotik još ne postoji, iako su istraživanja na tom području donijela mnoge korake.
U svakom slučaju, da bismo razumjeli kako se potraga za idealnim hipnotikom razvila tijekom vremena, korisno je znati spavati i čimbenike koji na njega utječu.
Faze sna
U početku se smatralo da je spavanje samo pasivni proces.
Otkrićem elektroencefalograma (EKG) u kasnim 1920-ima, bilo je moguće proučavati električnu aktivnost mozga tijekom spavanja. Tako je otkriveno da spavanje uopće nije pasivan proces, nego da je konstituirano naizmjeničnom pasivnom stanju i stanju koje karakterizira slaba aktivnost mozga.
Nakon brojnih provedenih istraživanja došli smo do definicije triju dobro definiranih stanja:
- Stanje budnosti ;
- Spori val spavanja (spavanje s pokretima koji nisu brzi, također poznati kao NREM ili ne-REM spavanje);
- Paradoksalan san (spavanje s brzim pokretima očiju, također poznatim kao REM faza spavanja).
Faza sna NREM-a dalje je podijeljena u četiri faze:
- Stadioni 1 i 2, koje karakterizira lagani san;
- Faze 3 i 4 karakterizira dublji san.
REM spavanje, s druge strane, je faza u kojoj pamtimo, uređujemo i učimo.
Kod normalne odrasle osobe, san počinje s NREM fazom. Ova faza ima prosječno trajanje od oko 70-90 minuta. Nakon tog vremena počinje REM faza, koja traje približno 15-20 minuta. Na kraju REM faze, završava se prvi ciklus spavanja, koji obično traje od 90 do 120 minuta. Nakon toga slijede se drugi ciklusi u kojima se REM faza postupno povećava na račun NREM-a i tako dalje, sve do buđenja.
Bilo koje stanje ili čimbenik koji dovodi do promjena u ovom normalnom ciklusu spavanja dovodi do REM ili NREM fenomena kompenzacije spavanja u narednim noćima.
Postoje brojni faktori koji mogu utjecati na spavanje, koji djeluju u različitim dijelovima mozga, iako - čak i danas - uloga svakog od područja mozga uključenih u san nije posve jasna.
Razumijevanje kako određeni čimbenici utječu na spavanje ne samo da je korisno za razumijevanje mehanizma djelovanja hipnotika, već i objašnjava zašto postoje lijekovi - koji nemaju nikakve veze s hipnoticima - sa sedativnom aktivnošću. To su neuroleptici, antidepresivi, antipsihotici i antihistaminici.
Vrste nesanice
Nesanica je poremećaj spavanja koji pogađa i muškarce i žene. Međutim, ona ima višu stopu incidencije kod žena.
Nesanica se može definirati kao primarna nesanica (kada je uzrok nepoznat) ili sekundarna nesanica (kada je to zbog drugih uzroka, uključujući stres, upotrebu droga, psihijatrijskih poremećaja ili drugih bolesti). Najčešći je sekundarna nesanica.
Nesanica se može dalje klasificirati prema trajanju:
- Prolazna nesanica, kada traje manje od tri dana;
- Kratkotrajna nesanica, čije trajanje varira od tri dana do tri tjedna;
- Dugotrajna nesanica, čije trajanje prelazi tri tjedna.
Stoga je za ispravnu dijagnozu nesanice potrebna procjena "perioda spavanja" i broja noći u kojima se sama nesanica manifestira.
Čimbenici koji utječu na spavanje
Među raznim endogenim čimbenicima koji utječu na spavanje nalazimo neurotransmitere i neurohormonalne modulatore .
U nastavku su ukratko prikazani glavni eksponenti tih dviju kategorija endogenih tvari koje reguliraju stanje sna i budnosti.
kateholamina
Pretpostavljeno je da su kateholamini - osobito noradrenalin i dopamin - uključeni u budnost i REM san.
U tom smislu provedena su brojna istraživanja koja su otkrila zanimljive mehanizme, iako još uvijek nije posve jasno kako kateholamini utječu na spavanje. U svakom slučaju, rezultati tih studija su utvrdili da:
- Neki agonisti receptora norepinefrina smanjuju REM san, dok ga antagonisti tog receptora povećavaju;
- Klonidin (lijek koji se koristi u liječenju hipertenzije), koji je agonist a2 receptora za norepinefrin, uključen je u indukciju spavanja, ali može inhibirati faze 3 i 4 NREM sna;
- Čini se da se stanje budnosti održava aktivacijom D2 receptora za dopamin, dok smanjenje aktivnosti na tim receptorima pogoduje nastanku sna;
- D1 dopamin receptori su uključeni u regulaciju REM sna, ali ne utječu na njegov početak i održavanje.
Serotonin
U početku se smatralo da serotonin (5-HT) potiče spavanje i sprječava buđenje. Zapravo, neke su studije pokazale da to nije slučaj. U stvari, agonisti serotoninskog 5-HT1, 5-HT2 i 5-HT3 receptora povećavaju stanje budnosti i inhibiraju spavanje. Nasuprot tome, antagonisti 5-HT2 receptora potiču povećanje NREM sna i smanjenje REM sna.
Nadalje, predložena je teorija prema kojoj 5-HT1A receptori i 5-HT2 receptori utječu na spavanje jer promiču oslobađanje određenih modulatora od strane hipotalamusa.
histamin
Čini se da je histamin (H) također uključen u budnost i REM san.
Konkretno, agonisti histaminskog Hl receptora i antagonisti H3 receptora povećavaju stanje budnosti. Nasuprot tome, antagonisti H1 receptora i agonisti H3 receptora smanjuju budnost.
Čini se da su H2 receptori uključeni u regulaciju sna.
acetilkolin
Kolinergički sustav je uključen u stanje budnosti i indukciju REM spavanja.
Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su da kolinergični agonisti i inhibitori acetilkolinesteraze (enzim odgovoran za metabolizam acetilkolina) mogu inducirati REM spavanje, prvo prolazeći kroz NREM san.
Primjena kolinergičkih antagonista, s druge strane, sprječava prijelaz iz NREM spavanja u REM san.
adenozin
Neke studije su pokazale da adenozin može djelovati kao neurotransmiter u ciklusu spavanja i buđenja sisavaca. U stvari, stimuliranjem receptora adenozina A1, inducira se hipnotički učinak s povećanjem i NREM i REM spavanja.
Podupiranje te teorije je činjenica da su metilksantini (kao što su kofein i teofilin) u stanju blokirati receptore za adenozin na središnjoj razini, čime se sprječava početak spavanja i povećava stanje budnosti.
Am-aminomaslačna kiselina (GABA)
Am-aminobutirna kiselina je glavni inhibitorni neurotransmiter mozga. GABA obavlja svoje biološke funkcije vezanjem na svoje specifične receptore, GABA-A, GABA-B i GABA-C.
Gotovo svi trenutno korišteni hipnotički sedativi su agonisti GABA-receptora i kao takvi aktiviraju receptor poticanjem kaskade inhibitornih signala induciranih od strane GABA.
Hormon rasta i prolaktin
Čini se da su hormon rasta (GH) i prolaktin (PRL) hormoni koji su najviše uključeni u regulaciju sna.
Kod normalnih odraslih osoba razina GH je niska. Međutim, u NREM fazi spavanja dolazi do povećanog izlučivanja ovog hormona. Čini se da postoji korelacija između količine izlučenog GH i trajanja NREM sna.
Ova teorija nalazi podršku u nekim istraživanjima provedenim na starijim osobama u zdravom stanju. U stvari, kod tih pojedinaca uočeno je smanjenje sekrecije GH paralelno s smanjenjem NREM sna. Ta činjenica također može objasniti smanjenje sna koje se često primjećuje kod starijih osoba.
Što se tiče prolaktina, čini se da početak sna potiče njegovo izlučivanje. Doista, čini se da postoji recipročna veza između izlučivanja PRL-a i početka REM spavanja ili početka noćnog buđenja.
melatonin
Melatonin utječe na cirkadijalni ritam i ciklus spavanja. Sintetizira ga epifiza (epifiza) i izlučuje se tijekom sna. Normalna koncentracija melatonina u plazmi tijekom spavanja je 100-200 pg / ml.
Poznate su tri vrste receptora melatonina, MT1, MT2 i MT3.
MT1 receptor je uključen u indukciju spavanja, dok se čini da je MT2 receptor uključen u regulaciju cirkadijalnog ritma.
Klasifikacija hipnotičkih sedativa
Postoje razne vrste lijekova koji imaju hipnotičku aktivnost. Glavne hipnotičke klase sedativa koje se koriste za liječenje nesanice prikazane su u nastavku.
barbiturati
Barbiturati su prva vrsta hipnotičkih sedativnih lijekova koji će se koristiti.
Barbiturati djeluju depresivno na razinu moždane kralježnice i smanjuju aktivnost neurona, aktivnost glatkih mišića, skeletnih mišića i srčanog mišića.
Učinci uzrokovani barbituratima ovise o dozi. Zapravo, ovisno o vrsti, količini i odabranom načinu primjene, barbiturati se mogu koristiti kao hipnotički sedativni lijekovi, kao antikonvulzivi ili kao anestetici.
Barbiturati pokazuju svoje djelovanje povećavajući prijenos GABA. Konkretno, barbiturati se vežu na mjesto pikrotosina prisutno na GABA-A receptoru.
Picrotoxin je fitotoksin izvađen iz penjačke biljke Anamirta cocculus.
Ovaj toksin ima konvulzivna svojstva i izaziva uzbudljivo djelovanje na centar daha i na vazomotorni centar mozga. Jedna od terapijskih primjena pikrotoksina je upravo liječenje akutnog trovanja barbituratom.
Međutim, barbiturati se rijetko koriste kao hipnotički sedativi zbog njihovog uskog terapeutskog indeksa i zbog prekomjerne depresije koju vrše na središnji živčani sustav. Nadalje, ovi lijekovi mijenjaju prijenos šećera i snažni su induktori jetrenih enzima i to ih čini uzrokom mogućih interakcija lijekova s drugim lijekovima. Zaključno, barbiturati uzrokuju fizičku i psihičku ovisnost i toleranciju.
Iz gore navedenih razloga barbiturati se više koriste kao anestetici i antiepileptici (kao što je, na primjer, fenobarbital koji se koristi kao antikonvulziv).
benzodiazepini
Benzodiazepini su lijekovi s hipnotičkim, sedativnim, anksiolitičkim, antikonvulzivnim, relaksantnim i anestetičkim svojstvima.
Benzodiazepini - kao što su barbiturati - također djeluju povećavajući GABAergični prijenos. Specifično mjesto vezanja benzodiazepina (BZR) na koje se vežu je prisutno na GABA-A receptoru. Kada je veza uspostavljena, receptor se aktivira i dolazi do povećanja inhibitornih signala induciranih s GABA.
Benzodiazepini povećavaju ukupni san i faze 3 i 4 NREM sna. Međutim, oni imaju malu supresiju u REM fazi.
Benzodiazepini se mogu klasificirati prema njihovom poluživotu u plazmi:
- Kratki ili vrlo kratki poluživot (2-6 sati), ova kategorija uključuje triazolam i midazolam;
- Intermedijarni poluživot (6-24 sata), ova kategorija uključuje oksazepam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam i temazepam;
- Dugi poluživot (1-4 dana), ova kategorija uključuje klordiazepoksid, klorazepat, diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, klonazepam, prazepam i bromazepam.
Međutim, treba imati na umu da čak i benzodiazepini mogu izazvati fizičku ovisnost, psihičku ovisnost i toleranciju. Međutim - u usporedbi s barbituratima - imaju manje ograničen terapeutski indeks.
Z lijekovima ili Z lijekovima
Ovi lijekovi su agonisti GABA-A receptora i posjeduju ne-benzodiazepinske strukture. Njihov mehanizam djelovanja je, međutim, sličan mehanizmu benzodiazepina, pa se ponekad nazivaju i lijekovi slični benzodiazepinu.
Lijekovi koji pripadaju ovoj kategoriji imaju potpuno različite kemijske strukture jedna od druge; ono što ih ujedinjuje je činjenica da njihova imena počinju sa slovom Z (otuda i ime lijeka Z). Ti su lijekovi:
- Zolpidem, s kemijske točke gledišta, ovaj lijek je imidazopiridin;
- Zaleplon, s kemijske točke gledišta je pirazolopirimidin;
- Zopiklon je ciklopirolon s kemijskog stajališta. U početku je zopiklon prodavan kao raceme, ali - budući da sedativnu aktivnost daje samo enantiomer S - u SAD-u se prodaje samo čisti enantiomer s imenom Eszopiclone.
Ovi lijekovi - iako imaju isti mehanizam djelovanja - imaju drugačiji farmakokinetički profil, različitu biodostupnost, različit volumen raspodjele i različito vrijeme poluživota.
U usporedbi s benzodiazepinima, čini se da Z lijekovi imaju manju sposobnost induciranja ovisnosti i manji potencijal za zlouporabu.
Agonisti MT1 receptora melatonina
Kao što je gore spomenuto, melatoninski MT1 receptor je uključen u indukciju spavanja.
Nakon opsežnog istraživanja, modificirane su kemijske strukture melatonina do dobivanja ramelteona . Ovaj spoj je snažan i selektivan agonist melatoninskog MT1 receptora i može smanjiti vrijeme potrebno za zaspanje. Međutim, ramelteon ima kratki poluživot u plazmi, stoga nije tako učinkovit u održavanju sna.
U usporedbi s agonistima GABA-A receptora, međutim, ramelteon ne smanjuje kognitivne funkcije, pamćenje ili sposobnost koncentracije u dozama koje se obično koriste. Nadalje, čini se da nije podložna zlouporabi.
melatonin
Iako je melatonin endogena tvar koju proizvodi pinealna žlijezda, postoje farmaceutski pripravci koji ga sadrže. Uglavnom se prodaje kao tvar koja može kombinirati spavanje.
Kloral hidrat
Taj je spoj uveden kao hipnotički sedativ 1950-ih i 1960-ih, jer je bio u stanju brzo izazvati spavanje i bio je vrlo učinkovit čak iu njegovom održavanju.
Mehanizam klorala sličan je mehanizmu barbiturata. Spavanje se pojavljuje jedan sat nakon uzimanja lijeka i može trajati 4-8 sati. Međutim, kloral se više ne koristi u liječenju nesanice zbog njegove sposobnosti da inducira ovisnost, sposobnost da smanji kognitivnu aktivnost i zbog potencijalno smrtonosne toksičnosti.
Pripravci povrća protiv nesanice
Proučavani su brojni pripravci povrća - i još se koriste - za liječenje poremećaja spavanja.
Među raznim biljkama koje imaju sedativna svojstva, spominjemo valerijanu, lavandu, kamilicu, matičnjak i pasijonku.
Mnogo je pažnje posvećeno proučavanju valerijane. Neke studije navode da je doza od 450 mg vodenog ekstrakta valerijana odgovarajuća količina pripravka za poticanje sna. Nadalje, ako se valerijana uzima tijekom noći, čini se da kognitivne i motoričke sposobnosti nakon buđenja nisu pogođene.
Međutim, u visokim dozama valerijane mogu se pojaviti poremećaji srca i depresija središnjeg živčanog sustava.
