Razvoj novih alternativnih terapija antibiotskim lijekovima postaje sve više potreban zbog sve većeg širenja fenomena rezistencije na antibiotike.
Antibiotik otpornost
Otpornost na antibiotike je fenomen u kojem bakterije postaju neosjetljive - stoga otporne - na antibiotsku terapiju.
Stoga, lijek postaje nesposoban da ubije ili inhibira rast bakterija odgovornih za infekciju koju se namjerava liječiti.
Otpornost na antibiotike može biti dva tipa:
- Unutarnji otpor, to je otpor koji je već prisutan u bakterijama čak i prije uzimanja lijeka;
- Stečena ili inducirana otpornost, odnosno otpornost koja se razvija u bakterijama tek nakon uzimanja antibiotika.
Od otkrića prvih antibiotika do danas, ovi lijekovi su široko korišteni, iako ne uvijek ispravno.
Zapravo, zlostavljanje i zlouporaba antibiotika - osobito posljednjih godina - pogodovalo je razvoju stečene otpornosti bakterija; stoga su favorizirali odabir novih otpornih bakterijskih sojeva.
Upotreba antibiotika, čak i kada to nije potrebno, ili nepoštivanje doze i trajanja terapije koju je odredio liječnik, samo su neka od pogrešnih ponašanja koja su favorizirala - i, nažalost, i danas - u korist razvoja rezistencije na antibiotike.
Iz tih razloga, fokus istraživanja je na novim terapijskim strategijama koje mogu predstavljati valjanu alternativu antibiotskoj terapiji, u nadi da će se identificirati novi tretmani koji su podjednako učinkoviti u suzbijanju infekcija, koje ne pogoduju razvoju otpornosti i koje uzrokuju manje nuspojave.
Terapija bakteriofagima
Bakteriofagi (ili fagi) su virusi koji mogu zaraziti bakterijske stanice, ali ne i ljudske stanice.
Točnije, bakteriofagi napadaju bakterije ubrizgavajući svoj genetski materijal u njih, kako bi se mogli razmnožavati. Zapravo, virus se ne može samostalno replicirati i to učiniti kako bi iskoristio druge stanice, u ovom slučaju bakterijske stanice.
Stoga se bakteriofagi umnožavaju unutar bakterije dok ne izazovu lizu i, posljedično, smrt.
Otkriće bakteriofaga
Godine 1896. britanski bakteriolog Ernest Hankin primijetio je da vode rijeke Ganges i rijeke Jumna u Indiji posjeduju antibakterijska svojstva koja su smanjila učestalost slučajeva kolere i dizenterije u područjima u blizini dviju rijeka.
Hankin je pretpostavila da se ta antibakterijska svojstva pripisuju nepoznatoj tvari, koja može ići dalje od porculanskih filtera koji se koriste za filtriranje vode rijeke, ali koji se mogu razgraditi na visokim temperaturama (termolabilni).
U kasnijim godinama, drugi bakteriolozi su primijetili slične pojave, ali nitko od njih nije podupirao temu.
Gotovo dvadeset godina nakon Hankinovih prvih opažanja, engleski bakteriolog Frederick Twort primijetio je sličan fenomen kao Hankin i pretpostavio je da "nepoznata tvar" s antibakterijskim djelovanjem može biti virus. Međutim, zbog nedostatka sredstava, Twort nije uspio nastaviti svoja istraživanja na ovom području.
Tek dvije godine nakon što je francusko-kanadski mikrobiolog Felix d'Herelle početkom 20. stoljeća otkrio - ili radije ponovno otkrio - postojanje bakteriofaga.
Ubrzo nakon otkrića, d'Herelle je prvi pokušao uvesti terapiju baziranu na bakteriofagima za liječenje dizenterije. Taj je pokušaj bio uspješan.
Nakon toga je testirana i bakteriofagna terapija za liječenje drugih infekcija, a čak su u tim slučajevima dobiveni pozitivni rezultati.
Međutim, s dolaskom antibiotika, uporaba bakteriofaga na Zapadu bila je zaustavljena u korist korištenja novootkrivenih lijekova.
U istočnoj Europi, s druge strane, terapija bakteriofagima se i dalje razvija i još se danas koristi.
Ponovno otkrivanje terapije bakteriofagom
Terapija bakteriofagima - postavljena na Zapadu s pojavom antibiotskih lijekova - ponovno izaziva snažan interes zbog kontinuiranog povećanja fenomena rezistencije na antibiotike.
Bakteriofagi se smatraju prirodnim neprijateljima bakterija i imaju prednost u odnosu na antibiotike:
- Oni su vrlo specifični, jer je svaki bakteriofag selektivan za određene bakterijske vrste ili, čak, za specifične bakterijske sojeve. Ta je značajka vrlo važna jer su na taj način bakterije odgovorne za infekciju jedini ciljevi terapije i ne svjedočimo ubijanju mikroba koji čine ljudsku bakterijsku floru, što se često događa s uobičajenim antibiotskim lijekovima. Sve to rezultira smanjenjem nuspojava uzrokovanih mnogim antibioticima, kao što je - na primjer - proljev.
- Zahvaljujući lizi bakterija bakteriofagi posredno stimuliraju imunološki sustav. Zapravo, s bakterijskom lizom nastaju stanični fragmenti koje prepoznaju stanice našeg imunološkog sustava; ovaj fenomen omogućuje aktivaciju svih obrambenih mehanizama koji su prirodno prisutni u ljudskom tijelu.
- Može se dogoditi da bakterija razvije otpornost i protiv bakteriofaga, međutim, ako se to dogodi, fagi mogu u kratkom vremenu razviti novi soj koji može ponovno napasti bakterije.
- Kada se eliminiraju bakterije odgovorne za infekciju, bakteriofagi također nestaju.
- Oni su jeftini, jer su bakteriofagi lako dostupni u prirodi.
Unatoč važnim prednostima koje imaju, bakteriofagi također mogu imati neke nedostatke:
- Budući da su bakteriofagi visoko specifični prema određenim vrstama bakterija, preparacija na bazi faga, koja se provodi za liječenje određenih infekcija, mora biti personalizirana za svakog pojedinog pacijenta. Stoga je potrebno točno odrediti koje su bakterije odgovorne za infekciju. To može uzrokovati probleme, osobito kada je pacijent u opasnosti od života i nema vremena za obavljanje odgovarajućih testova za identifikaciju bakterija koje pokreću infekciju.
- Bakterijski toksini koji mogu biti štetni za tijelo mogu biti sadržani u istoj pripremi faga.
- Može doći do prijenosa bakterijskih gena između virusa.
- Nakon bakterijske lize, prekomjerna količina toksina može se osloboditi u tijelo što dovodi do pretjerane stimulacije imunološkog sustava; to može uzrokovati nastanak toksičnog šoka.
U svakom slučaju, unatoč nedostacima, terapija bakteriofagom ostaje valjana alternativa antibiotskoj terapiji.
Najveća prepreka, vjerojatno, je ona koju daje način razvoja preparata faga. U stvari, ovi se pripravci mogu dobiti u relativno kratkom vremenu polazeći od tvari koje se nalaze u prirodi (kao što su, na primjer, riječne vode). Međutim, ove metode pripreme ne zadovoljavaju zapadne standarde koji reguliraju razvoj i uporabu novih lijekova.
U Sjedinjenim Američkim Državama, međutim, Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila je upotrebu preparata baziranih na bakteriofagima za dekontaminaciju životinja, biljaka i odgovarajućih derivata namijenjenih za ljudsku potrošnju.
Inhibitori koji prepoznaju kvorum
Terapija inhibitora osjetljivosti na kvorum izaziva značajan interes kao moguću alternativu antibiotskoj terapiji.
Ova vrsta liječenja ne može ubiti bakterije, ali ih sprečava da nanose štetu tijelu.
Da bismo bolje razumjeli mehanizam djelovanja ovog tretmana, koristan je kratki uvod o tome što je kvorumsko očitavanje.
Kvorum očitavanje
Quorum-sensing je oblik komunikacije koji bakterije koriste za razmjenu informacija.
Kako bi komunicirali, bakterije koriste određene kemijske spojeve (nazvane samoinduktore) koji pružaju informacije o bakterijskoj populaciji, uključujući informacije o njegovoj veličini.
Kada populacija bakterija dosegne kvorum (čije je doslovno značenje minimalni broj članova, neophodan i potreban, kako bi se donosile odluke o upravljanju), autoinduktori djeluju promičući ili inhibirajući transkripciju određenih tipova gena i regulirajući aktivaciju ili manje od metaboličkih putova.
Mehanizam za otkrivanje kvoruma identificiran je u gotovo svim vrstama bakterija (i po Gram-pozitivnim i po Gram-negativnim), uključujući i one patogene za ljude.
Patogene bakterije međusobno komuniciraju kako bi regulirale proizvodnju štetnih tvari ili aktivirale mehanizme koji im omogućuju da ih ne prepoznaju stanice imunološkog sustava organizma domaćina. Ipak, druge bakterije, putem senzora za kvorum, mogu odgoditi proizvodnju štetnih tvari sve dok bakterijska kolonija ne dostigne takve dimenzije da osigura uspostavljanje infekcije nadjačavajući imunološki sustav domaćina.
Inhibitori koji prepoznaju kvorum
Stoga je osjećaj kvoruma ključan za komunikaciju određenih patogenih bakterija i za oslobađanje štetnih tvari koje proizvode.
Blokiranje ovog oblika bakterijske komunikacije, prema tome, može biti korisno za zaustavljanje početka bakterijskih infekcija koje bi inače mogle uzrokovati ozbiljne patologije (kao što su, na primjer, kolera ili infekcije s Pseudomonas aeruginosa ).
Nadalje, čini se da terapija inhibitora osjetljivosti na kvorum predstavlja manji rizik od razvoja bakterijske otpornosti u usporedbi s terapijom antibioticima.
Studije provedene na životinjama koje su koristile inhibitore za određivanje kvoruma kako bi se spriječio nastanak infekcije sa Staphylococcusom dali su pozitivne rezultate.
Stoga se istraživanja u ovom području nastavljaju razvijati u pokušaju identificiranja novih molekula sposobnih za inhibiciju bakterijske komunikacije i nastalih infekcija i patologija.
