artemizinin

Podrijetlo

Povijest artemizina i njegovih potencijalnih terapijskih učinaka započinje 23. svibnja 1967. godine, kada je u Kini Nacionalna izvršna skupina za potragu za antimalarijskim lijekovima, koja je uključila više od 600 instituta, započela masivan probir kako bi identificirala nove aktivne sastojke s antiparazitskom aktivnošću.

Slika: Artemizinska kemijska struktura

Samo nekoliko godina kasnije, oko 1972., počevši od biljke koja se tradicionalno koristi u kineskoj medicini - naime Artemisia annua - identificiran je artemizin. Otkriveno je da ovaj aktivni princip, sa svojom složenom kemijskom strukturom, može izvršiti antimalarijsko djelovanje čak i na parazite otporne na lijekove.

Godine 1976. razne studije omogućile su razjašnjenje glavnog mehanizma djelovanja Artemisina . Konkretno, ovaj kisik sesquiterpene, zahvaljujući svojoj specifičnoj endoperoksidnoj strukturi, bio bi u stanju interakciju s ionom željeza, formirajući slobodne radikale i dovodeći do smrti stanice zbog oksidacijskog šoka.

Visoka koncentracija željeza u malarijskim plazmodijama bi tako opravdala posebnu osjetljivost ovih parazita na djelovanje artemizina.

NAPOMENA: Artemizin je također poznat kao qinghaosu .

Terapijske perspektive

Čak i tumorske stanice predstavljaju velike unutarstanične koncentracije iona željeza, u kombinaciji s velikim brojem transmembranskih receptora za transferin (neophodne za hvatanje izvanstaničnog željeza i prijenos u stanicu).

Željezni ion je zapravo potreban da podrži pogoršanu brzinu mitotičke podjele koja razlikuje neoplastične stanice. Nije iznenađujuće da koncentracije transmembranskih receptora za transferin savršeno koreliraju s agresivnošću tumora.

Zbog važnih koncentracija željeza, maligne stanice su teoretski osjetljivije na pro-oksidacijski učinak artemizina, čineći ga zapravo vrlo selektivnim.

Na temelju tih dokaza i ovih pretpostavki, već nekoliko godina počeli smo eksperimentirati s primjenom Artemisina i njegovih selektivnijih derivata, kao što su Artesunato i Diidroartemisina (DHA), u onkološkom polju.

Do danas, stoga, glavna terapijska obećanja ovih aktivnih sastojaka ostaju upravo ona koja se odnose na onkološke i imunološke patologije.

Antitumorski mehanizmi djelovanja

Ogroman poticaj koji su istraživanja imala na antitumorske učinke artemizina, naglašen rastućim brojem studija objavljenih u tom smislu, omogućio nam je da pretpostavimo, au nekim slučajevima potvrđujemo pomoću molekularnih modela različite potencijalne mehanizme djelovanja ovog aktivni princip

Trenutno, čini se da su antitumorska svojstva artemizina i njegovih derivata podržana:

antiproliferativna aktivnost : sposobna regulirati neuravnoteženu aktivnost replikativnog ciklusa koji karakterizira stanice raka. Posebno, čini se da ti aktivni principi kontroliraju ekspresiju ciklina i srodnih kinaza, uključenih u napredak proliferativnog procesa.
Sve to, prema tome, rezultiralo bi zastajanjem proliferacije stanica.
Proapoptotička aktivnost: kao što je opaženo u nekoliko staničnih linija karcinoma. Točnije, artemizin, osobito ako se koristi u visokim dozama, može inducirati aktiviranje pro-apoptotičkih faktora, određivanje aktivacije bioloških mehanizama uključenih u fragmentaciju DNA i posljedičnu staničnu smrt.
Antimetastatska aktivnost : važna prije svega za mikro-metastaze nastale u prvim fazama razvoja tumora. Ovaj tip djelovanja čini se da je povezan s sposobnošću artemizina da inhibira ekspresiju metaloproteaza i drugih proteina, koji pripadaju porodici integrina, koji su uključeni u adheziju tumorske stanice na ekstracelularni matriks.
Antiangiogenična aktivnost: iz početnih eksperimentalnih dokaza, nastaje sposobnost artemizina da inhibira ekspresiju faktora kao što su VEGF i FGF, klasično uključeni u fenomen angiogeneze. Točnije, ovi čimbenici olakšali bi formiranje intra i peritumoralnih vaskularnih struktura, potrebnih za njegovanje mase tumora, kao i za olakšavanje difuzije neoplastičnih klonova krvlju.
Aktivnost kemoterapijske podrške: zanimljivi dokazi su pokazali kako dodavanje artemizina i njegovih derivata u klasičnu kemoterapiju može pojačati citotoksični učinak tumora liječenja, posebno u slučaju neadekvatno reagirajućih bolesti ili nažalost izazvanih lijekovima. otporan. Međutim, mehanizmi djelovanja ove aktivnosti još nisu razjašnjeni.

Studije

Unatoč činjenici da je većina istraživanja u tom pogledu još uvijek eksperimentalna, stoga se provode uglavnom na staničnim linijama ili na životinjskim modelima, a podaci su do sada posebno obećavajući, zahvaljujući i prilično reproducibilnom mehanizmu djelovanja.

In vitro testovi : nekoliko radova je pokazalo citotoksičnu aktivnost artemizina i njegovih derivata na staničnim linijama mastocitoma i glodalnog adenokarcinoma glodavaca.

Točnije, 72 h inkubacije tih staničnih linija s artemizininom rezultiralo je inhibicijom 70 - 90% njihove proliferacije, kroz indukciju apoptotskog procesa i zaustavljanje staničnog ciklusa, što je dokazano radovima. molekularne medicine.

Veliki učinak postignut je i povezivanjem artemizina s klasičnim citotoksičnim i kemoterapijskim lijekovima, klasično korištenim u terapijskom području.

Nakon ovih istraživanja, Program terapijskog razvoja Nacionalnog instituta za rak uočio je inhibicijsku učinkovitost artemizina i njegovih polusintetičkih derivata čak i protiv staničnih linija karcinoma debelog crijeva, dojke, jajnika i središnjeg živčanog sustava., gušterača, pluća i protiv melanoma i leukemije.

In vivo testovi - eksperimentalni modeli: uspjesi in vitro studija doveli su istraživače koji su uključeni u borbu protiv raka testirati učinkovitost Artemisina i njegovih derivata i na eksperimentalnim modelima raka životinja.

U tim studijama, uglavnom provedenim na solidnim tumorima, uočeno je da unos artemizina može značajno usporiti eksponencijalni rast tumora, što dovodi ne samo do ukupnog poboljšanja kliničke slike, nego i do značajnog smanjenja smrtnosti.,

Klinička ispitivanja: artemizin i njegovi derivati također su korišteni u kliničkim ispitivanjima kod ljudi iu pojedinačnim kliničkim slučajevima. Zanimljivi uspjesi uočeni su kod karcinoma pločastih stanica grkljana, za makroedenom hipofize i za neke oblike raka pluća.

U svim ovim studijama, gore spomenuti aktivni sastojci dodani su klasičnoj kemoterapiji.

Mnoga su istraživanja još uvijek u tijeku kako bi se shvatio stvarni klinički potencijal ovih derivata.

Toksičnost artemizina

Iako dugoročne studije još ne postoje, stoga su u mogućnosti provjeriti potencijalne toksične učinke povezane s terapijskom primjenom artemizina, prve eksperimentalne studije pokazuju, u posebno visokim dozama, uglavnom neurotoksične učinke.

Međutim, pozivajući se na studije objavljene u literaturi koje se odnose na upotrebu artemizina kao antimalarija, ovaj aktivni sastojak se dobro podnosi u standardnim dozama.

Buduće aplikacije

Artemizin se već godinama preporučuje za osjetljivo antimalarijsko djelovanje.

Međutim, ovaj aktivni princip nedavno se pokazao vrlo djelotvornim prije svega zbog snažnog citostatskog i citotoksičnog potencijala.

Eksperimentalne studije su pokazale visoku antitumorsku učinkovitost artemizina i njegovih derivata, koji su mogli ponuditi daljnju terapijsku alternativu kliničarima, posebno protiv tumora koji su posebno agresivni ili neadekvatno reagiraju na terapiju.

Cijeli znanstveni krajolik, temeljen na ovim obećavajućim istraživanjima, nada se da različita klinička ispitivanja koja su trenutno na snazi mogu potvrditi provedene terapijske hipoteze, čime se proširuju potencijalni terapijski izbori u korist liječnika za borbu protiv raka.