Fabryjeva bolest

općenitost

Fabryjeva bolest je rijedak nasljedni genetski poremećaj uzrokovan mutacijom GLA gena.

Slika: struktura alfa-galaktozidaze A.

GLA gen se nalazi na X kromosomu i kodira za enzim koji se zove alfa-galaktozidaza A. Ovaj enzim ima temeljnu ulogu u procesu razbijanja lipida, poznatog kao globotrizosilceramid.

Kod osoba s Fabryjevom bolešću, enzim alfa-galaktozidaza A djeluje loše; u skladu s tim. molekule globotriesosylceramide imaju tendenciju da se akumuliraju abnormalno unutar nekih unutarstaničnih organela - lizosoma - s teškim patnjama za uključene stanice.

Fabryjeva bolest odgovorna je za kliničke manifestacije na neurološkim, dermatološkim, okularnim, gastrointestinalnim, cerebrovaskularnim, renalnim i srčanim razinama.

Za dijagnosticiranje Fabryjevog sindroma s apsolutnom sigurnošću, neophodan je odgovarajući genetski test.

Trenutno ne postoje terapije sposobne za specifično liječenje Fabryjevog sindroma, već samo liječenje simptomatske prirode (tj. Usmjereno na ublažavanje simptoma).

Među tim simptomatskim tretmanima, najvažnija je terapija nadomjesom enzima, koja uključuje davanje analoga, nastalog u laboratoriju, enzima alfa-galaktozidaze A.

Što je Fabryjeva bolest?

Fabry-ova bolest je nasljedna genetska bolest koja nastaje kao posljedica akumulacije u zidu krvnih žila, tkiva i organa određenog tipa lipida, nazvanog globotrizosilceramid .

Fabry-ova bolest je sfingolipidoza i dio je heterogene skupine takozvanih lizosomalnih bolesti skladištenja .

Značajnost sfingolipidoze i lizosomalne bolesti skladištenja

Ukratko, lizosomalne bolesti skladištenja su skupina od oko 50 rijetkih nasljednih bolesti, koje imaju zajedničko neispravno djelovanje određene kategorije unutarstaničnih organela: lizosomi . Ovaj kvar ovisi o nedostatku enzima i dovodi do abnormalnog nakupljanja lipida ili glikoproteina, unutar samih lizosoma, s posljedičnim gubitkom stanične funkcije.

Pretvarajući se tada u sfingolipidozu, to su posebne bolesti skladištenja lizosoma, koje karakterizira štetna akumulacija, u okviru lizosoma, nekih specifičnih sfingolipida .

Sfingolipid je lipid, čija molekularna tvorba uključuje molekulu sfingozina .

Koji je zadatak lizosoma?

Lizosomi su male vezikule, tipično prisutne unutar eukariotskih stanica, koje imaju zadatak da razgrađuju i probavljaju strane molekule, makromolekule ili tvari koje više nisu korisne za stanicu.

Lizosomi se mogu definirati kao probavni sustav eukariotske stanice.

Druga imena Fabryjeve bolesti

Fabrijeva bolest poznata je po nekoliko drugih imena:

Anderson-Fabry bolest ;
Difuzni angiokeratom ;
Nedostatak alfa-galaktozidaze A.

uzroci

Preduvjet: humani kromosomski komplet uključuje dva spolna kromosoma: X kromosom i Y kromosom .

Dvije posebne kombinacije X i Y određuju spol pojedinca: kombinacija XX, koja karakterizira ženski spol, i kombinaciju XY, koja razlikuje muški spol .

Fabry-ova bolest nastaje zbog mutacija u GLA genu, koje se nalaze na spolnom kromosomu X.

Pod normalnim uvjetima (dakle u odsutnosti mutacija), ovaj gen kodira (tj. Proizvodi) lizosomski enzim, nazvan alfa-galaktozidazu A, koji ima temeljnu ulogu u razbijanju gore spomenutog globotrizosilceramida, sfingolipida, u jednostavniju komponentu.

Međutim, kod osoba s Fabryjevom bolešću mutirani GLA gen proizvodi manje alfa-galaktozidaze A nego što je potrebno, a to uključuje progresivno nakupljanje netaknutih (tj. Ne razbijenih) molekula globotrizosilceramida, unutar lizosoma, uz posljedično oštećenje i patnju za uključene stanice.

Drugim riječima, dok kod ljudi sa zdravim GLA-om vidimo ispravnu razgradnju globotrizosilceramida unutar lizosoma, kod ljudi s mutiranim GLA-om isti proces razgradnje nije dovoljan da zadovolji potrebe stanice koja, zbog toga, on je bolestan.

Koji organi i tkiva su najviše pogođeni GLA mutacijama

Kod ispitanika s Fabryjevom bolešću, stanice ljudskog tijela koje su najviše pogođene GLA mutacijama su:

Stanice koje čine zid krvnih žila,
Stanice bubrega,
Stanice srca e
Stanice živčanog sustava (neuroni).

Ova informacija je važna za razumijevanje razloga za simptomatologiju koja karakterizira Fabryjevu bolest.

baština

Fabryjeva bolest je primjer recesivnog nasljeđenog X-vezanog oboljenja, poput hemofilije .

Posebnost recesivnih nasljednih bolesti povezanih s X kromosomom je da, da bi se oni manifestirali s teškim simptomima, svi X kromosomi svake stanice moraju imati isti mutirani gen. To ima nekoliko implikacija:

Žene sa samo jednim X kromosomom koje prikazuju genetsku mutaciju općenito su u savršenom zdravlju (osim u rijetkim slučajevima), ali nositelji nasljedne bolesti.
U tim pojedincima - koji se nazivaju "zdravim nosiocima" - ukupni ili gotovo potpuni nedostatak simptomatologije posljedica je činjenice da zdravi X kromosom kompenzira anomalno ponašanje mutiranog X kromosoma.
Muškarci koji su rođeni iz zajednice zdravog muškarca i zdravog nosioca imaju 50% šanse da budu bolesni. Ti subjekti, zapravo, nasljeđuju X kromosom od majke, a taj kromosom može biti ili mutirani ili zdrav.
Kod muškaraca opisani fenomen kromosomske kompenzacije ne postoji za zdrave nositelje, budući da je X kromosom samo jedan.
Jedine bolesne žene su žene s oba mutirana X kromosoma. U tim situacijama, zapravo, nema kromosomske kompenzacije i situacija je usporediva s onom kod čovjeka sa svojim X kromosomom koji predstavlja genetsku mutaciju.
Treba navesti da je prisutnost dva mutirana X kromosoma kod žene prava rijetkost, jer zahtijeva nevjerojatnu uniju bolesnika i zdrave nositeljice.
U svjetlu onoga što je navedeno u prethodnim točkama o kromosomskoj kompenzaciji i nevjerojatnosti ujedinjenja bolesnog čovjeka i zdravog nositelja, recesivne nasljedne bolesti povezane s X kromosomom mnogo su lakše uočljive u muških ispitanika.

Fabrijeva bolest poštuje, gotovo u cijelosti, svaku od gore navedenih točaka: jedino odstupanje - ako ga želimo nazvati - odnosi se na zdrave nosače, koji češće pokazuju nezanemarivu simptomatologiju u usporedbi s onim što se događa kod drugih nasljednih bolesti iste tipa.

epidemiologija

Fabry bolest je jedna od najčešćih bolesti lizosomalnog skladištenja.

Ako, zbog svoje učestalosti u muškoj populaciji, postoji prilično pouzdana procjena (1 slučaj na svakih 40, 000-60, 000 novorođenčadi), zbog njegove učestalosti u ženskoj populaciji postoji vrlo malo pouzdanih podataka.

Prema nekim istraživanjima koja se odnose na difuziju u različitim svjetskim rasama, čini se da Fabrijeva bolest pogađa sve etničke skupine svijeta, uz malu sklonost bijeloj rasi.

Simptomi i komplikacije

S simptomatološkog stajališta, Fabrijeva se bolest javlja u ranom djetinjstvu, s vrlo blagim manifestacijama koje je teško uhvatiti, ponekad čak i na strani iskusnog oka.

Tijekom godina problemi postaju očigledniji, a pogođeni ljudi više pate; u ovoj fazi, čak je i identifikacija bolesti od strane liječnika jednostavnija.

Tipični simptomi i znakovi Fabryjeve bolesti su:

Bolovi u udovima udova (ruke i noge) i gastrointestinalna bol .
Također poznat kao acroparestesia, bol u ekstremitetima udova čini se da je povezana s oštećenjem nekih perifernih živaca. Gastrointestinalna bol, s druge strane, čini se da proizlazi iz neispravnosti krvnih žila koje opskrbljuju organe gastrointestinalnog trakta;
Tamne mrlje na koži . Ta se mjesta pojavljuju u nakupinama i nazivaju se angiokeratomi ;
Anhidroza, što je nemogućnost izlučivanja znoja ili hipohidroze, što je abnormalno smanjenje znojenja;
Zatamnjenje rožnice . Također poznata kao cornea verticillata, neprozirnost rožnice koja razlikuje Fabryjevu bolest ne ugrožava pacijentove vizualne sposobnosti;
Problemi sa sluhom . Među njima su tinitus i određeni stupanj gluhoće;
Vrtoglavica ;
Mučnina ;
Osjećaj ponovnog umora ;
Proljev .

Slika: angiokeratoma u bolesnika s Fabryjevim sindromom.

Komplikacije Fabrijeve bolesti

U uznapredovalom stadiju, Fabryjeva bolest obično uključuje važne anatomske organe i strukture, kao što su bubrezi, srčane i cerebralne krvne žile, uzrokujući im oštećenje i narušavajući njihovu funkciju.

Glavne posljedice zahvaćanja bubrega, srca i cerebralnih krvnih žila, Fabrijevom bolešću, su:

Srčane bolesti, kao što su infarkt miokarda, srčane aritmije, valvulopatije, restriktivna kardiomiopatija, zatajenje srca itd. Oni su rezultat masivnog nakupljanja globotrizosilceramida u stanicama srca i često dovode do smrti.
Zatajenje bubrega . Slično kao i kod bolesti srca, ona potječe od masivnog nakupljanja globotrizosilceramida u stanicama bubrega i predstavlja važan uzrok smrti.
Predispozicija za epizode tromboze, moždanog udara, prolaznih ishemijskih napada, itd.

Kompletna zbirka svih simptoma, znakova i komplikacija Fabryjeve bolesti
Neurološke manifestacije	Acroparestesia; astenija; Netolerancija na toplinu, hladnoću i tjelovježbu; Gubitak sluha i ušni tinitus.
Dermatološke manifestacije	angiokeratomas; Smanjeno znojenje (hipohidroza) ili odsustvo znojenja (anhidroza).
Gastrointestinalne manifestacije	Postprandijalna bol, trbušni grčevi, mučnina i proljev; Gastrointestinalni stres.
Očne manifestacije	Cornea verticillata; Lezije konjunktivalnih i retinalnih krvnih žila i lećasto zamućenje.
Cerebrovaskularne manifestacije	tromboza; Prolazni ishemijski napadi; hemiparezom; Vertigo / osjećaj nestabilnosti; Moždani udar.
Kardijalne manifestacije	Hipertrofija lijeve klijetke; Pogreške u ponašanju; aritmije; Atrijalna hipertenzija; koronarna bolest srca; Angina pectoris; Valvulopatije (osobito mitralna insuficijencija); dispneja; Infarkt miokarda.
Pojava bubrega	Proteinurija i izostenurija; Promjene u tubularnoj reapsorpciji, sekreciji i izlučivanju; Povećana uree u krvi; Zatajenje bubrega.

dijagnoza

Fabryova bolest je teško dijagnosticirati, osobito u prvom desetljeću života pacijenta.

Općenito, da bismo formulirali ispravnu dijagnozu Fabryjeve bolesti, sljedeće su temeljne: temeljit fizikalni pregled, pažljiva povijest, proučavanje obiteljske povijesti bolesnika, enzimska analiza za mjerenje aktivnosti alfa-galaktozidaze A u leukociti i genetski test.

Potonji je dijagnostički test koji eliminira svaku sumnju, u slučaju bilo kakve sumnje, i koji omogućuje utvrđivanje točnih konotacija mutacije protiv GLA gena.

terapija

Liječenje Fabryjeve bolesti sastoji se od supstitucijske enzimske terapije, koja uključuje davanje pacijentu replike, stvorene u laboratoriju, izvornog nedostajućeg enzima, odnosno alfa-galaktozidaze A.

Stoga je svrha terapije zamjene enzima da pacijentima osigura nešto što je u stanju oponašati funkcije normalnog, fiziološkog enzima.

Enzimska nadomjesna terapija, proučena za Fabryevu bolest, ne dopušta liječenje potonjeg - nažalost, GLA mutacija ostaje tijekom cijelog života - ali dopušta ublažavanje cjelokupne simptomatologije (osobito boli) uz dobro rezultati. Više informacija potražite na medicinskim listovima: