općenitost
Alkilirajuća sredstva su skupina lijekova koji se koriste za liječenje raka. Ove molekule djeluju interkaliranjem (tj. Umetanjem) alkilnih skupina između dviju niti koje čine dvostruku spiralu DNA.
U zdravim stanicama postoje obrambeni mehanizmi za popravak oštećenja koja se mogu dogoditi DNA. S druge strane, u stanicama tumora ovi mehanizmi su mnogo manje učinkoviti i zato su oboljele stanice posebno osjetljive na oštećenja uzrokovana alkilirajućim agensima. Međutim, ovi spojevi pokazuju određenu toksičnost i prema zdravim stanicama, posebno na razini onih tkiva koja su karakterizirana brzim staničnim prometom, kao što je, na primjer, u sluznicama gastro-intestinalnog trakta, u koštanoj srži ili na koži kosa.
DNA se sastoji od dva lanca spojena zajedno kako bi tvorila dvostruku spiralu.
DNA se sastoji od mnogih monomera, nazvanih nukleotidi. Postoje 4 vrste nukleotida: adenin (A), gvanin (G), citozin (C) i timin (T), koji se kombiniraju s ekskluzivnim parovima AT (adenin-timin) i CG (citozin-gvanin) koji se drže zajedno s vodikovim vezama.,
Slijed baza prisutnih uz molekulu DNA nosi genetsku informaciju.
Alkilacijska sredstva su ovisna o dozi, tj. Količina stanica raka koje umiru izravno je proporcionalna količini upotrijebljenog lijeka.
Oni se mogu primijeniti sami ili u kombinaciji s drugim lijekovima i / ili drugim terapijskim strategijama.
Nedavno je otkriveno da hipertermija, u kombinaciji s terapijom s alkilirajućim agensima, može povećati svoje učinke.
povijest
Prije njihove primjene kao antineoplastičnih kemoterapeutika, alkilirajući agensi bili su bolje poznati kao " sumporni senf ". Sumporni senf su plinovi koji stvaraju mjehuriće (tj. Stvaraju mjehuriće na koži) koji su korišteni kao kemijsko oružje tijekom Prvog svjetskog rata.
Dva farmakologa - Louis Goodman i Alfred Gilman - počeli su proučavati te spojeve 1942. godine, na zahtjev Ministarstva obrane Sjedinjenih Država. Dva farmakologa primijetila su da su sumporni senf supstance koje su previše hlapljive da bi se mogle koristiti u laboratorijskim istraživanjima, te su zamijenili atom sumpora (S) sumpornog senfa s dušikovim atomom (N). Na taj su način dobili azotne slačice, karakterizirane nižom hlapljivošću i većom stabilnošću.
Nitrogenski senf su prva alkilirajuća sredstva koja se proučavaju za moguću upotrebu u liječenju tumora.
Vrste alkilirajućih sredstava
Alkilirajuća sredstva koja se koriste u liječenju raka mogu se podijeliti u tri kategorije, ovisno o tome kako oni izvode svoje djelovanje.
Klasična sredstva za alkiliranje
Klasični alkilirajući agensi su definirani kao takvi jer, u svojoj strukturi, oni imaju stvarne alkilacijske skupine koje su umetnute u dvostruki lanac DNA. Alkilirajuća skupina je vezana za dušikov atom prisutan u gvaninskoj strukturi (jedan od četiri nukleotida koji čine DNA).
Ova kategorija uključuje:
- Dušični senf, među kojima su mekloretamin, melfalan, klorambucil, estramustin, ciklofosfamid, ifosfamid i uramustin .
- Nitrosoureas, koji uključuju karmustin, lomustin i streptozocin .
- Alkilni sulfonati, među kojima nalazimo busulfan .
- Aziridini, među kojima nalazimo tiotepu ( ili tio-TEPA ) i njegove derivate. Ovi lijekovi se obično smatraju klasičnim alkilirajućim sredstvima, ali se ponekad mogu smatrati nekonvencionalnim alkilirajućim sredstvima.
Spojevi koji djeluju kao alkilirajuća sredstva
Ti spojevi ne interkaliraju pravu alkilnu skupinu u dvostrukom lancu DNA, ali se vežu na njega na isti način kao što se vežu klasični alkilirajući agensi.
Kompleksi platinastih organa pripadaju ovoj kategoriji. Među njima nalazimo cisplatin, karboplatin, oksalilplatin i satraplatin .
Nekonvencionalni alkilirajući agensi
Ta sredstva interkaliraju alkilnu skupinu unutar dvostruke spirale DNA, ali - za razliku od klasičnih alkilirajućih sredstava - skupina se veže na kisikov atom prisutan u strukturi gvanina. Ova kategorija uključuje prokarbazin i triazine (uključujući dekarbazin, mitozolomid i temozolomid ).
Prijave
Alkilirajuća sredstva su naširoko korištena u liječenju brojnih tumora, uključujući leukemije, limfome, karcinome i sarkome. Čini se da su neki tipovi alkilirajućih sredstava selektivni za specifične tumore. Evo nekoliko primjera:
- Nitrosoureas se uglavnom koristi za liječenje tumora mozga;
- Melfalan se koristi u multiplom mijelomu;
- Alkil sulfonati se koriste za liječenje kronične mijeloične leukemije;
- Tiotepa se koristi za liječenje raka dojke i jajnika te za papilarni karcinom mokraćnog mjehura.
