genetske bolesti

I.Randi Maligna hipertermija

općenitost

Maligna hipertermija je ozbiljna reakcija koja se obično javlja nakon primjene nekih lijekova koji se koriste u općoj anesteziji.

Detaljnije, maligna hipertermija predstavlja posebno patološko stanje, potencijalno smrtonosno, koje se javlja kod genetski predisponiranih pojedinaca nakon uzimanja određenih anestetičkih lijekova i / ili relaksanata mišića. Srećom, unatoč svojoj ozbiljnosti, to je rijetka patologija.

Nažalost, ne postoji specifičan lijek za malignu hipertermiju, ali je brzina intervencije ključna za zaštitu pacijenta.

Što je to?

Što je maligna hipertermija?

Maligna hipertermija je patološko stanje zbog genetskog defekta koji se prenosi s roditelja na djecu.

Točnije, maligna hipertermija je bolest s autosomno dominantnim nasljeđivanjem . To znači da je - da budemo bolesni - dovoljno da u paru homolognih kromosoma postoji samo jedan mutantni alel, budući da je - kao autosomno dominantna transmisijska bolest - to uvijek prevladalo nad zdravim alelom (nije mutirano).

Maligna hipertermija, međutim, ima posebnu osobinu, tj. Javlja se samo ako je pacijent izložen određenim lijekovima ili, rjeđe, ako je izložen značajnom fizičkom naporu. Nije iznenađujuće da je ovo patološko stanje također definirano kao " lijek-genetski sindrom ".

znatiželja

Maligna hipertermija je genetska bolest koja ne pogađa samo ljude, već se može pojaviti i kod nekih životinjskih vrsta, kao što su psi, konji i neke pasmine svinja.

učestalost

Učestalost maligne hipertermije u populaciji

Maligna hipertermija može utjecati na bilo koju genetski predisponiranu osobu, bez obzira na spol ili dob. Detaljno, procijenjeno je da se taj sindrom javlja jednom na svakih 15.000 anestezija na dojenčadi i jednom na svakih 50.000 anestezija kod odraslih pacijenata.

simptomi

Simptomi i kliničke manifestacije maligne hipertermije

Simptomi koji karakteriziraju početak maligne hipertermije sastoje se od:

  • Nenormalan i nagli porast tjelesne temperature koji može doseći 45 ° C;
  • Povećana razina ugljičnog dioksida u krvi (hiperkapnija);
  • Povećan kalij u krvotoku (hiperkalemija);
  • Smanjena količina kisika u krvi (hipoksemija);
  • Smanjena razina kalcija u krvi (hipokalcemija);
  • tahikardija;
  • tahipneja;
  • Respiratorna i metabolička acidoza;
  • Ukočenost mišića uz bol;
  • Grčevi mišića;
  • Uništavanje mišićnih vlakana (rabdomioliza);
  • Tamni urin.

Ako se odmah ne dijagnosticira i posljedično ne liječi odmah, maligna hipertermija može dovesti do još težih stanja, kao što su zatajenje bubrega, cerebralna ishemija, respiratorna insuficijencija, zastoj srca i, u najtežim slučajevima, smrt.

Općenito, simptomatologija se pojavljuje u roku od jednog sata od kontakta s lijekom ili lijekovima koji se koriste tijekom opće anestezije, ali u nekim slučajevima sindrom se može pojaviti i nakon 12 sati.

Da biste saznali više: Simptomi maligne hipertermije »

uzroci

Kao što je spomenuto, maligna hipertermija je lijek-genetski sindrom. To znači da se bolest manifestira u genetski predisponiranim pojedincima (tj. Koji imaju dobro definiranu genetsku mutaciju), ali tek nakon kontakta s određenim vrstama anestetika i lijekova za relaksaciju mišića. Stoga su uzroci koji dovode do pojave maligne hipertermije u suštini dva:

  • Genetske mutacije;
  • Unos lijekova koji se koriste u općoj anesteziji.

Ovi uzroci su usko povezani, u nedostatku jedne od njih, maligna hipertermija se ne bi trebala manifestirati osim u iznimno rijetkim situacijama, kao što će se vidjeti u ovom poglavlju.

Genetske mutacije koje uzrokuju malignu hipertermiju

Maligna hipertermija je uglavnom uzrokovana genetskom mutacijom smještenom na kromosomu 19, na razini gena koji kodira za receptor za ryanodine 1 ( gen RYR1 ). Ovaj receptor je posebna vrsta kalcijevog kanala koji se nalazi uglavnom na skeletnim mišićima, čiji je zadatak oslobađanje kalcijevih iona iz kalcijevih pečata koji se nalaze u mišićnim stanicama kao odgovor na određene signale . Oslobađanje kalcijevih iona znači da se povećava razina ovog iona unutar mišićnih vlakana što rezultira neizbježnom kontrakcijom istih.

Međutim, čini se da genetska mutacija gena RYR1 nije jedini odgovoran za ovaj sindrom. U stvari, neki slučajevi maligne hipertermije povezani su s mutacijom gena CACNA1S, koji se nalazi na kromosomu 1 i kodira za jednu od podjedinica koje tvore kalcijeve kanale tipa L prisutne na skeletnoj muskulaturi. U tom smislu, zanimljivo je primijetiti kako su ti kanali u određenom smislu u stanju interakciju s receptorom za rianodin 1. U stvari, nakon njihovog otvaranja, svjedoci smo aktivacije gore spomenutog receptora, što rezultira propuštanjem kalcija iz kalciosoma.

Unatoč tome, mutacija gena CACNA1S identificirana je samo u nekoliko navrata, dok je u velikoj većini slučajeva mutacija koja dovodi do pojave maligne hipertermije gena RYR1.

Ipak, potrebno je naglasiti da su identificirane brojne varijante gore spomenute mutacije koje mogu pogodovati nastanku sindroma i stoga odrediti što je definirano kao osjetljivost na malignu hipertermiju .

Lijekovi koji uzrokuju malignu hipertermiju

Kako je više puta navedeno, maligna hipertermija javlja se nakon primjene nekih vrsta lijekova koji se koriste u općoj anesteziji. Točnije, ovaj sindrom potiče:

  • Halogenirane opće anestetike, kao što su halotan, sevofluran, desfluran, izofluran i enfluran;
  • Sukcinilholin (depolarizirajući mišićni relaksant također poznat kao sussametonio ili suxametonio);
  • Decamethonium (drugi blokator mišićnog opuštanja neuromuskularnog spoja).

Zbog gore spomenutih genetskih mutacija, nakon uzimanja nekih od gore spomenutih lijekova, postoji nekontrolirano povećanje razine kalcija u stanicama skeletnih mišića, što dovodi do hipermetabolizma i pojave simptoma koji karakteriziraju maligna hipertermija.

Lokalni anestetici (npr. Lidokain, mepivakain, itd.), Dušikov oksid (ili dušikov oksid) i relaksanti mišića kao što su pankuronij, cisatracurium, atrakurium, mivakurium, vekuronij i rokuronij smatraju se sigurnima i ne mogu dovesti do pojave maligna hipertermija.

Ostali čimbenici koji mogu izazvati malignu hipertermiju

U prisustvu nekih od gore navedenih genetskih mutacija, uzimanje lijekova koji se koriste u općoj anesteziji ne čini se da je jedini čimbenik koji može pokrenuti malignu hipertermiju. Zapravo, zabilježeni su slučajevi u kojima se sindrom manifestira i nakon značajnih fizičkih naprezanja uslijed prekomjerne fizičke aktivnosti, vrućine ili moždanog udara. Međutim, ovi posebni slučajevi su iznimno rijetki, a većina genetski predisponiranih pojedinaca manifestira malignu hipertermiju tek nakon uzimanja gore opisanih lijekova.

dijagnoza

Kako se dijagnosticira maligna hipertermija?

Nažalost, nije uvijek lako dijagnosticirati malignu hipertermiju prije nego se ona manifestira. Zapravo, u većini slučajeva bolest se ostvaruje samo kada se dogodi sredinom - ili odmah nakon - kirurškog zahvata provedenog pod općom anestezijom.

U ovom trenutku, najsigurniji test za postavljanje dijagnoze osjetljivosti na malignu hipertermiju prije operacije uključuje izvođenje biopsije mišića . Tkivo skeletnog mišića uzeto od pacijenta zatim se in vitro izlaže djelovanju halotana i kofeina kako bi se procijenila njegova kontraktilnost. Općenito, test se smatra pozitivnim ako jedna ili obje tvari mogu inducirati kontraktilnost mišićnog tkiva.

Test nije pretjerano invazivan, ali je još uvijek biopsija, koju kao takvu mora obaviti medicinsko osoblje specijalizirano za operacijsku dvoranu.

Klinički znaci moguće osjetljivosti na malignu hipertermiju

Genetski predisponirani pacijenti koji ne dolaze u kontakt s općim halogeniranim anesteticima, sukcinilkolinom i decametonijem, teoretski, ne bi smjeli pokazivati ​​malignu hipertermiju i stoga bi trebali voditi normalan život, bez ikakvih posebnih simptoma.

Međutim, postoje neki klinički znakovi koji mogu ukazivati ​​na moguću osjetljivost na malignu hipertermiju i stoga bi trebali potaknuti liječnika da dalje istraži ako ih pacijent prezentira. U više detalja ovi znakovi se sastoje od:

  • Loša otpornost na dugotrajni mišićni napor (to jest, pacijent postaje jako umoran);
  • Prisutnost bolova i / ili grčeva u mišićima;
  • Povišene razine kreatin kinaze (CK) u krvi (ovo stanje je značajno za osjetljivost na malignu hipertermiju ako je moguće isključiti da promjena razine CK nije uzrokovana visokim mišićnim stresom, nije uzrokovana srčanim infarktom). i nije uzrokovana uzimanjem lijekova za koje se zna da induciraju povećanje vrijednosti CK u krvi).

Imajte na umu

Prisutnost jednog ili više gore navedenih stanja ne znači nužno da pacijent ima genetsku mutaciju koja dovodi do početka maligne hipertermije; ali bez temeljite istrage nije moguće isključiti tu mogućnost. Iz tog razloga, ako bolujete od bilo kojeg od ovih stanja, prije nego što prođete bilo koju operaciju pod općom anestezijom, trebate o tome obavijestiti svog liječnika ili anesteziologa.

Bolesti povezane s malignim hipertermijama

Maligna hipertermija usko je povezana s nekim kongenitalnim bolestima koje pogađaju skeletne mišiće, kao što su kongenitalna miopatija središnje jezgre i multi-minicore bolest.

Centralna kongenitalna miopatija jezgre (ili CCD, iz engleske Central Core Disease) je usko povezana s drogom-genetičkim sindromom, jer je uzrokovana mutacijama u genu RYR1 (isto što i implicirano u osjetljivosti na malignu hipertermiju). Nije iznenađujuće da je većina bolesnika s ovom bolešću podložna malignoj hipertermiji.

Multi-minicore bolest (ili MmD, iz engleske Multi-minicore bolesti) je nasljedna neuromuskularna patologija uzrokovana genetskim mutacijama koje su također lokalizirane na razini gena RYR1. Zapravo, čak iu ovom slučaju, pacijenti koji pate od ove bolesti češće će razviti epizode maligne hipertermije nakon kontakta s lijekovima koji se koriste u općoj anesteziji.

Kada izvršiti biopsiju mišića?

Općenito, ako pacijent manifestira bilo koji od gore navedenih kliničkih znakova i / ili ako pati od jedne od gore spomenutih bolesti, bilo bi prikladno pribjeći izvođenju biopsije mišića, tim više ako postoji obiteljska anamneza maligne hipertermije i / ili ako pacijent ima CCD ili MmD.

Genetski testovi

Kao što je spomenuto, osjetljivost na malignu hipertermiju može biti uzrokovana genetskim mutacijama različitih tipova (različite varijante) koje ponekad mogu uključivati ​​i gene različite od RYR1. Nažalost, čini se da genetski testovi koji su trenutno dostupni za dijagnosticiranje osjetljivosti na sindrom ne mogu s apsolutnom sigurnošću identificirati sve potencijalne mutacije koje uzrokuju osjetljivost na malignu hipertermiju.

Njega i liječenje

Postoji li lijek za malignu hipertermiju?

Nažalost - budući da je bolest uzrokovana, barem djelomično, genetskom mutacijom - pravi lijek za malignu hipertermiju ne postoji. Zapravo, u ovom trenutku nije moguće intervenirati u genetske mutacije koje dovode do poremećaja. Međutim, moguće je djelovati na uzrok koji pokreće krizu, ili davanje anestetičkih lijekova ili mišićnih relaksanata koji se koriste tijekom opće anestezije.

Liječenje maligne hipertermijske krize

Liječenje akutne epizode maligne hipertermije sastoji se u tome da se odmah prekine primjena lijeka koji je potaknuo sindrom i u neposrednoj intravenskoj primjeni dantrolen natrija (Dantrium®). Ovaj posljednji aktivni sastojak ima specifične indikacije za liječenje fulminantnog hipermetabolizma skeletnih mišića tipičnih za krizu maligne hipertermije. Naravno, pacijent će također proći sve odgovarajuće potporne terapije (na primjer, 100% opskrbu kisikom) za kontrolu simptoma induciranih sindromom kako bi se vratili normalni fiziološki uvjeti.

Uspjeh liječenja maligne hipertermije ovisi o brzini intervencije; u stvari, ako se ne liječi odmah, ovaj sindrom može biti koban za pacijenta.