općenitost
Neutropenija je smanjenje broja neutrofilnih granulocita koji cirkuliraju u krvi. Ako je teška, ovo stanje povećava osjetljivost na infekcije.
Postoje i oblici neutropenije s obiteljskim karakterom (povezani s genetskim promjenama) i idiopatskim (čiji uzrok nije poznat).
Neutropenija obično ostaje asimptomatska dok se ne razvije infektivno stanje. Nastale manifestacije mogu varirati, ali groznica je uvijek prisutna tijekom najtežih infekcija.
Dijagnoza se postavlja procjenom krvne slike s leukocitnom formulom; međutim, također je važno identificirati temeljni uzrok, kako bi se ispravila situacija gdje je to moguće i uspostavio najprikladniji tretman.
U prisutnosti izražene neutropenije potrebno je odmah započeti empirijsku antibiotsku terapiju širokog spektra.
Liječenje također može uključivati davanje faktora stimulacije granulocitne kolonije (G-CSF) i usvajanje mjera potpore.
Što su neutrofili?
Neutrofili čine 50-80% populacije leukocita (skup bijelih krvnih stanica prisutnih u krvi).
U fiziološkim uvjetima, ove imunološke stanice igraju ključnu ulogu u obrambenim mehanizmima tijela protiv stranih agensa, osobito infektivnih.
Neutrofili su sposobni djelovati fagocitozom, tj. Apsorbiraju i probavljaju mikroorganizme i anomalne čestice prisutne u krvi i tkivima. Njihove funkcije su savršeno povezane i integrirane s onima monocitno-makrofagnog sustava i limfocita.
Krv odrasle osobe normalno sadrži između 3000 i 7000 neutrofila po mikrolitru. Organ koji proizvodi te stanice je koštana srž, gdje se matične stanice proliferiraju i diferenciraju u morfološki prepoznatljive elemente kao što su mieloblasti. Kroz niz procesa sazrijevanja, oni postaju granulociti (tako definirani za prisutnost u njihovoj citoplazmi vezikula koje sadrže enzimske komplekse organizirane u dobro vidljive granule).
Novoformirani neutrofili cirkuliraju u krvi 7-10 sati kako bi migrirali u tkiva, gdje žive samo nekoliko dana.
Opasnost od infekcija
Minimalna vrijednost neutrofilnih granulocita smatra se normalnom jednaka 1.500 po mikrolitru krvi (1.5 x 109 / l).
Težina neutropenije izravno je povezana s relativnim rizikom od infekcija, koji je veći što se broj neutrofila po mikroliteru približava nuli.
Neutropenija ovisi, u svakom slučaju, o apsolutnom broju neutrofila, koji se definira množenjem ukupnog broja bijelih krvnih stanica s postotkom neutrofila i njihovih prekursora.
Na temelju tako izračunate vrijednosti, neutropenije je moguće podijeliti na:
- Blagi (neutrofili = 1.000 do 1.500 / mikroliter krvi);
- Umjerena (neutrofili = 500 do 1.000 / mikrolitra);
- Ozbiljne (neutrofili <500 / mikrolitar);
Kada se broj smanjuje na vrijednosti niže od 500 / mikrolit, endogena mikrobna flora (kao što je ona prisutna u usnoj šupljini ili intestinalnoj razini) može uzrokovati infekcije.
Ako se vrijednost neutrofila smanji iznad 200 / mikrolitra, upalni odgovor može biti neučinkovit ili odsutan.
Najekstremniji oblik neutropenije naziva se agranulocitoza .
uzroci
Neutropenija može ovisiti o sljedećim fiziopatološkim mehanizmima:
- Neutrofilni granulocitni proizvodni defekt : može biti izražaj nutritivnog nedostatka (npr. Vitamin B12) ili neoplastična orijentacija hematopoetskih matičnih stanica (npr. Mielodisplazija i akutna leukemija).
Nadalje, nedostatak ili smanjena proizvodnja neutrofila može biti posljedica genetskih promjena (kao što se događa u kontekstu različitih kongenitalnih sindroma), oštećenja matičnih stanica (medularna aplazija) ili zamjene hematopoetskog tkiva neoplastičnim stanicama ( npr. limfoproliferativne bolesti ili solidni tumori).
- Abnorme distribucija : može se pojaviti zbog prekomjernog napadaja u slezeni neutrofila u cirkulaciji; tipičan primjer je hipersplenizam karakterističan za kronične bolesti jetre.
- Smanjenje preživljavanja zbog povećanog uništenja ili povećanog korištenja : marginalizacija u tkivima i sekvestracija neutrofila prepoznaje genezu različitih vrsta (npr. Lijekovi, virusne infekcije, idiopatske, autoimune bolesti, itd.).
Akutna i kronična neutropenija
Neutropenija može biti kratkog ili dugog trajanja.
- Akutna neutropenija javlja se u razdoblju od nekoliko sati ili nekoliko dana; ovaj se oblik razvija uglavnom kada je uporaba neutrofila brza i njihova proizvodnja nedostaje.
- Kronična neutropenija traje mjesecima ili godinama i općenito je rezultat smanjene proizvodnje ili prekomjerne sekvestracije neutrofila slezene.
klasifikacija
Neutropenije se mogu podijeliti na:
- Neutropije zbog unutarnjih defekata mijeloidnih stanica ili njihovih prekursora;
- Neutropenije iz stečenih uzroka (tj. Zbog vanjskih čimbenika za mijeloidne progenitore).
Klasifikacija neutropenije | |
Neutropenija zbog unutarnjih nedostataka |
|
Stečena neutropenija |
|
Neutropije od unutarnjih nedostataka
Neutropenija od unutarnjih defekata mijeloidnih stanica ili njihovih prekursora je rijetka forma, ali, kada je prisutna, najčešći uzroci uključuju:
- Idiopatska kronična neutropenija : heterogena skupina rijetkih i slabo poznatih poremećaja koji uključuju mijeloidno orijentirane matične stanice.
- Kongenitalna neutropenija : uključuje različite hematološke poremećaje prisutne od rođenja, uglavnom zbog defekata koji utječu na matične stanice i koji se mogu pojaviti s konstantnom granulocitopenijom (npr. Teška kongenitalna neutropenija) ili cikličkom.
Teška kongenitalna neutropenija (ili Kostmannov sindrom) je genetska bolest koju karakterizira zaustavljanje sazrijevanja u koštanoj srži serije granulocita u promielocitnoj fazi. To dovodi do apsolutnog broja neutrofila manje od 200 jedinica po mikrolitru. Kostmannov sindrom povezan je s mutacijom nekoliko gena, uključujući ELA2 koji kodira neutrofilnu elastazu (enzim oslobođen neutrofilima tijekom upalnog procesa).
Obiteljska ciklička neutropenija je rijedak kongenitalni granulocitopoetski poremećaj, koji se obično prenosi s autosomno dominantnim uzorkom, u kojem se epizode neutropenije promatraju u pravilnim intervalima od približno 21 dana.
Neutropenija također može biti posljedica neuspjeha koštane srži, zbog rijetkih sindroma (npr. Hipoplazija kose hrskavice, kongenitalna disskeratoza, glikogenoza tipa IB i Shwachman-Diamond sindrom).
Neutropenija je također značajan aspekt mijelodisplazije i aplastične anemije i može biti prisutna u disgamaglobulinemiji i paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji.
Stečene neutropenije
Stečena neutropenija može biti posljedica brojnih uzroka; najčešći su: uporaba lijekova, infekcija i infiltrativni procesi koštane srži.
Neutropenija nakon infekcije
Infekcije koje uzrokuju neutropeniju češće su one virusne, osobito varičele, rubeole, ospice, mononukleoza, gripa, citomegalovirus, Kawasakijeva bolest i hepatitis A, B i C.
Mehanizmi mogu narušiti proizvodnju, distribuciju ili preživljavanje (induciranjem imunom-posredovanog uništenja ili brze uporabe) neutrofila. Nadalje, virusi mogu inducirati stvaranje antitijela i uzrokovati kroničnu imunološku neutropeniju.
Ostale infekcije koje mogu uzrokovati umjerenu redukciju neutrofila u cirkulaciji su one iz Staphylococcus aureus, bruceloze, tularemije, rickettsiosi i tuberkuloze.
Medicinska neutropenija
Lijek izazvan je jedan od najčešćih oblika neutropenije.
Neki lijekovi mogu smanjiti proizvodnju ili povećati razaranje neutrofila, putem izravne inhibicije i / ili antitijela posredstvom prekursora koštane srži ili perifernih granulocita. Određeni lijekovi također mogu proizvesti reakcije preosjetljivosti.
U nekim slučajevima, neutropenija može biti ovisna o dozi, posebno kada se utvrde terapijski protokoli koji potiskuju aktivnost koštane srži.
Među lijekovima koji mogu inducirati neutropeniju su antiblastični (antraciklinski ciklofosfamid i metotreksat etoposid), antibiotici (penicilamin, cafalosporine i kloramfenikol) antiaritmici (amiodaron, prokainamid i tokainid), antiepileptici (karbamazepin i fenilidantoin) i fenotiazini (klorpromazin i promazin) i ACE- inhibitori (kaptopril i enalapril).
Neutropenija uslijed infiltracije koštane srži
Infiltracija koštane srži leukemijom, mijelomom, limfomom ili čvrstim metastatskim tumorima (kao što su tumori dojke ili prostate) može ugroziti proizvodnju neutrofila.
Autoimuna neutropenija
Autoimune neutropenije mogu biti akutne, kronične ili epizodične. To može ovisiti o proizvodnji antitijela protiv cirkulirajućih neutrofila ili njihovih prekursora.
Većina pacijenata s ovim oblikom neutropenije ima temeljnu autoimunu ili limfoproliferativnu bolest (npr. SLE i Felty sindrom).
Drugi uzroci
- Neutropenija zbog neučinkovite proizvodnje koštane srži može se pojaviti tijekom anemije uzrokovane nedostatkom vitamina B12 ili folata.
- Alkohol može pridonijeti neutropeniji inhibicijom reakcije neutrofila medule kod nekih infekcija.
- Neutropenija se može promatrati u vezi s ketoacidozom u osoba s hiperglikemijom.
- Hipersplenizam sekundarnog djelovanja na bilo koji uzrok može dovesti do skromne neutropenije.
simptomi
Neutropenija sama po sebi ne uzrokuje nikakve simptome, ali povećava rizik i ozbiljnost zaraznih infekcija, osobito bakterijskih i gljivičnih infekcija; ova predispozicija usko je povezana s uzrocima, stupnjem i trajanjem stanja.
Vrućica je često jedini pokazatelj infekcije koja je u tijeku.
Pacijent s neutropenijom može patiti od upale srednjeg uha, tonzilitisa, faringitisa, stomatitisa, gingivitisa, perianalne upale, kolitisa, sinusitisa, paronihije i kožnog osipa. Ove infektivne komplikacije često su opasne za subjekte koji imaju oslabljen imunološki sustav, jer se može pojaviti ozbiljna fatalna naglo razvijena septikemija.
Integritet kože i sluznica, vaskulatura tkiva i nutritivni status pacijenta također utječu na rizik od infekcija; najčešće bakterije su koagulaza-negativni stafilokoki i Staphylococcus aureus .
Pacijenti s produženom neutropenijom nakon transplantacije koštane srži ili kemoterapije, te subjekti liječeni visokim dozama kortikosteroida, skloniji su gljivičnim infekcijama.
dijagnoza
Klinička slika dopušta početnu dijagnostičku orijentaciju: treba posumnjati na neutropeniju kod osoba koje imaju česte, teške ili atipične infekcije, osobito ako se smatraju rizičnim (npr. Pacijenti na citotoksičnim lijekovima).
Potvrdu daje krvna slika s leukocitnom formulom (ili emogram), jednostavna krvna pretraga koja omogućuje određivanje postotka različitih tipova leukocita (bijelih krvnih stanica) prisutnih u razmazu periferne krvi.
Obično se dijagnoza neutropenije javlja kada je apsolutni broj neutrofilnih granulocita manji od 1500 po mikrolitru krvi (1, 5 x 109 / l). Promatranje razmaza periferne krvi omogućuje i prvu patogenetsku klasifikaciju, koja će se produbiti kroz histološki i citološki pregled koštane srži.
Za provjeru prisutnosti zaraze potrebno je brzo provesti laboratorijska ispitivanja. U svrhu procjene, potrebne su kulture krvi, analiza mokraće i snimanje (rendgensko snimanje prsnog koša, CT paranazalnih sinusa i trbuha itd.).
Nakon toga, mehanizam i uzrok neutropenije moraju se odrediti kako bi se uspostavio najprikladniji tretman. Namjera anamneze je utvrditi unos lijekova i moguću izloženost toksinima. S druge strane, fizikalni pregled treba procijeniti prisutnost splenomegalije i znakove drugih okultnih poremećaja (npr. Artritis ili limfadenopatija).
Proučavanje uzorka aspirata koštane srži ili biopsije koštane srži omogućuje utvrđivanje da li se neutropenija javlja zbog smanjene proizvodnje ili ako je sekundarna zbog povećanog uništenja ili uporabe granulocita. Citogenetička analiza i imunofenotipska istraživanja na hematopoetskoj vrpci također mogu pomoći u određivanju specifičnog uzroka (npr. Aplastična anemija, mijelofibroza i leukemija).
Izbor daljnjih istraživanja određen je trajanjem i težinom neutropenije i rezultatima fizikalnog pregleda.
liječenje
U prisutnosti teške neutropenije, potrebno je pravovremeno davanje empirijske antibiotske terapije širokog spektra. Antifungalnu terapiju (npr. Azole, ehinokandine ili poliene) treba dodati ako vrućica traje 4 dana nakon primjene antibiotskog režima.
Tretman se zatim mora prilagoditi na temelju rezultata kultura i antibiograma, zbog rizika odabira rezistentnih mikroorganizama.
Antibiotska / antifungalna terapija može biti povezana s primjenom mijeloidnih faktora rasta - kao što su G-CSF (faktor stimulacije granulocitne kolonije) ili GM-CSF (faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga) - koji pogoduju diferencijaciji prekursora neutrofila i aktiviraju mobilizaciju u koštanoj srži matičnih stanica.
Ponekad se vitamini, imunoglobulini, imunosupresivni lijekovi, kortikosteroidi i granulocitne transfuzije mogu koristiti za utjecanje na proizvodnju, distribuciju i uništavanje neutrofila.
