Neki spojevi koji pripadaju različitim individualnim skupinama bit će ukratko opisani.
Lijekovi agonista muskarinskog receptora tipa M1
Kao što je opisano u prethodnom članku, trenutno lijekovi koji se koriste za Alzheimerovu bolest uključuju inhibitore acetilkolinesteraze. Nedostatak upotrebe ovih lijekova je zbog činjenice da se oni temelje na integritetu živčanih struktura, koje u Alzheimerovoj bolesnici nastavljaju degenerirati, što s vremenom čini inhibitorima? ™ manje učinkovitim acetilkolinesterazama. Nadalje, još jedan nedostatak ovih prisutnih lijekova je nedostatak selektivnosti prema specifičnim receptorima. Trenutno su brojne znanstvene studije pokazale da stimulacija muskarinskih receptora tipa M1, ali ne i M2, može dovesti do smanjenja razine β-amiloida. Smanjenje β-amiloidne razine znači usporavanje napredovanja Alzheimerove bolesti, koja je, kao što je prethodno opisano, također karakterizirana akumulacijom β-amiloida.
Što se tiče muskarinskih M1 receptora, oni su u velikoj mjeri lokalizirani u hipokampusu iu korteksu, dva područja mozga gdje se javlja najveći kolinergički deficit, zbog progresivnog gubitka kolinergičkih neurona. Također je poznato da su Ml receptori uključeni u kratkoročno pamćenje.
Među različitim spojevima koji se trenutno testiraju, a koji djeluju na muskarinski M1 receptor, zanimljivo je da su AF102B i Talsaciclidina . Zapravo, dugotrajno liječenje ovim lijekovima dovelo je do smanjenja razine β-amiloida u cerebrospinalnoj tekućini bolesnika s Alzheimerovom bolešću. To je dovelo do hipoteze da povećanje kolinergičke funkcije može usporiti napredovanje bolesti smanjivanjem nakupljanja β-amiloida.
Još jedan zanimljiv, ali ograničen lijek je Xanomelin, koji djeluje kao M1 / M4 agonist. Ovaj lijek dovodi do poboljšanja kognitivnih funkcija i smanjenja poremećaja u ponašanju koji ponekad prate bolesnike s Alzheimerovom bolešću. Nažalost, Xanomelina ima štetne učinke na gastrointestinalnu razinu i zbog toga je njegova uporaba ograničena. Trenutno se, međutim, proučava za liječenje psihijatrijskih poremećaja kao što je shizofrenija.
Lijekovi agonista nikotinskih receptora
Gubitak kolinergičkih neurona u Alzheimerovih pacijenata ukazuje da bi nikotinski receptori mogli biti korisna terapeutska meta. Nedavno su se istraživanja usredotočila na agoniste nikotinskog receptora tipa α7, budući da prevladava u regijama mozga koje pokazuju holinergičnu degeneraciju tijekom Alzheimerove bolesti. Nadalje, opaženo je da stimulacija nikotinskih receptora tipa 7 štiti stanice od degeneracije izazvane β-amiloidom. Među različitim spojevima koji su sintetizirani, ABT-107 je izazvao poseban interes, pokazujući kognitivna poboljšanja kod majmuna, štakora i miševa. Također je opaženo da ovaj spoj inducira poboljšanje kratkotrajnog pamćenja kada se daje u kombinaciji s donepezilom, inhibitorom acetilkolinesteraze. ABT-107 je također nedavno testiran na ljudima kod zdravih kontrola i pokazalo se da se dobro podnosi, s dobrom farmakokinetikom i samo blagim štetnim učincima.Još jedan spoj, još uvijek u eksperimentalnoj fazi, koji izgleda daje obećavajuće odgovore, je EVP-6124 . U kliničkoj fazi, prvo je testiran na 48 sudionika koji su pokazali blagu do umjerenu Alzheimerovu bolest. Ovi pacijenti su 30 dana liječeni s EVP-6124, u kombinaciji s klasičnim inhibitorom acetilkolinesteraze. Dobiveni rezultati ukazuju na to da nuspojave nisu ozbiljne i da su uočena poboljšanja u razini pažnje, verbalnoj fluidnosti i izvršnim funkcijama (za izvršne funkcije s '™ znači skup potrebnih procesa). za obavljanje određenog zadatka, kao što je radna memorija, rješavanje problema, dizajn i drugo).
Anti-P-amiloidna antitijela
Anti-P-amiloidna monoklonska antitijela se koriste, pasivnom imunizacijom, u pokušaju da se smanje razine β-amiloidnog proteina. Među tim monoklonskim antitijelima, još u eksperimentalnoj fazi, bapineuzumab se može naći, na primjer. Provedene su druge faze (ili terapijsko-eksploratorne) studije u kojima se počinje istraživati terapijska aktivnost potencijalnog lijeka, odnosno njezina sposobnost da proizvede željeni učinak liječenja na ljudski organizam. Uočeno je da je u jednom pokusu bapineuzumab doveo do smanjenja β-amiloidnog proteina. Nažalost, u drugim kliničkim ispitivanjima nisu uočene razlike u kognitivnim sposobnostima između skupine liječene s potencijalnim lijekom i placebo skupine. Što se tiče nuspojava u obje studije, 10% osoba koje su sudjelovale u ispitivanju pokazalo je vazogeni cerebralni edem, vjerojatno povezan s najvećom dozom lijeka. Nadalje, nakon liječenja bapineuzumabom, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću zabilježeno je značajno smanjenje razine tau proteina.
Drugo monoklonsko antitijelo koje koristi β-amiloid kao metu je solanezumab . Za razliku od bapineuzumaba, koji cilja na amiloidne plakove, solanezumab može prepoznati neke varijante β-amiloidnog proteina (β-amiloida 13-28) koje solanazumab ne prepoznaje. Nadalje, još jedna vrlo važna razlika je sposobnost solanezumaba da se veže na topivi β-amiloid, za koji je nedavno pokazano da je štetan čak i prije formiranja plakova. Nedavne studije pokazuju da solanezumab smanjuje nakupljanje β-amiloida na razini neuritskih plakova. S obzirom na štetne učinke koji se do sada javljaju zbog primjene solanezumaba, do sada su se tijekom eksperimentalne faze pojavile slabe jeze, mučnina, povraćanje, glavobolja, bol u leđima i kašalj.
Inhibitori secret-sekretaze
,Prije svega, ukratko sažmite od čega su napravljene senilne plakete. Glavna proteinska komponenta senilnih plakova formirana je pomoću P-amiloida (kao što je opisano u prethodnim poglavljima). P-amiloid (Ap) potječe od enzimske razgradnje APP (amiloidni prekursorski protein), transmembranskog proteina koji se ekspresionira posvuda u živčanim stanicama. Metabolička degradacija APP može slijediti na dva načina: put definiran kao amiloidogeni s P-sekretazom koji dijeli APP na dva fragmenta od kojih je jedan topljivi N-terminalni i jedan C-terminalni transmembran koji se zatim razgrađuje s y-sekretazom s naknadnim formiranjem P-amiloida. Degradacija APP-a također može pratiti put koji se naziva ne-amiloidogenim, o čemu će kasnije biti riječi.
Među inhibitorima y-sekretaze koji se trenutno nalaze u kliničkim ispitivanjima, postoji begacestat, lijek koji može selektivno inhibirati cijepanje Ap prekoritatorskog proteina (APP), što dovodi do smanjenja stvaranja Ap. U istraživanjima provedenim na transgenskim životinjskim modelima koji su prekomjerno eksprimirali APP, oralno liječenje s begacestatom izazvalo je smanjenje u mozgu, plazmi i cerebrospinalnoj tekućini Aβ. Ne samo to, na kognitivnoj razini, također je promatrana inverzija deficita kontekstualne memorije (tj. Sposobnost pamćenja izvora i okolnosti određenog događaja) ovisna o dozi.
