Cisplatin je kemoterapijski lijek koji pripada klasi alkilirajućih sredstava . Smatra se snažnim antitumorskim sredstvom, toliko da je uključeno u popis esencijalnih lijekova koje je sastavila Svjetska zdravstvena organizacija;
Terapijske indikacije
Cisplatin se može koristiti sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka, za liječenje različitih vrsta tumora, uključujući:
- Rak jajnika, napredan ili metastatski;
- Rak mokraćnog mjehura, napredan ili metastatski;
- Rak testisa, napredan ili metastatski;
- Mali stanični i ne-mali stanični rak pluća, napredni ili metastatski;
- Napredni i metastatski karcinom glave i vrata.
Cisplatin je posebno učinkovit u liječenju raka testisa: ako se koristi u kombinaciji s bleomicinom (citotoksičnim antibiotikom) ili vinblastinom (antimitotik), šanse za oporavak značajno se povećavaju.
Cisplatin se također može koristiti u kombinaciji s Auger terapijom, posebnom vrstom radioterapije koja koristi niskoenergetske elektronske zrake za ozračivanje malignih stanica koje čine tumor.
Ispitivanja su provedena i klinička učinkovitost
1. Kombinirana terapija s cisplatinom u liječenju uznapredovalog karcinoma pluća bez malih stanica
Cisplatin se često koristi u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka.
Ovo je istraživanje provedeno kako bi se utvrdila djelotvornost i sigurnost kombiniranih terapija s pemetreksedom, docetakselom i cisplatinom.
Provedena je na 97 bolesnika s uznapredovalim karcinomom pluća bez malih stanica. Pacijenti su podijeljeni u dvije skupine; jednoj je skupini davan cisplatin u kombinaciji s pemetreksedom ( antimetabolitnim agensom), dok je drugoj skupini davan cisplatin u kombinaciji s docetakselom ( antimitotičko sredstvo).
Studija je pokazala da dvije terapijske strategije imaju istu učinkovitost. Međutim, terapija pemetreksedom i cisplatinom pokazala je značajno nižu učestalost nuspojava - kao što su leukopenija, anemija, trombocitopenija, mučnina i povraćanje - u usporedbi s terapijom docetakselom.
2. Kombinirana terapija cisplatinom, fluorouracilom i elemi emulzijom u liječenju uznapredovalog raka želuca \ t
Elemi je oleoresin koji se dobiva rezanjem debla biljke koja pripada obitelji Burseraceae .
U ovom istraživanju, 64 bolesnika - oboljelih od uznapredovalog raka želuca - podvrgnuto je kombiniranoj terapiji na bazi cisplatina i fluorouracila u koju je dodana oralna primjena elemijske emulzije. Studija je pokazala da kombinacija lijek-emulzija može značajno poboljšati ljekovitu učinkovitost terapije bez povećanja nuspojava. Zapravo, s terapijom cisplatinom i fluorouracilom, stopa preživljavanja od jedne godine bila je 45%; dodavanjem emulzije, međutim, čini se da stopa preživljavanja raste na 56%.
3. Ublažavanje nuspojava koje daje cisplatin nakon uzimanja Vetiver ulja
Korištenje cisplatina, unatoč njegovoj učinkovitosti, ograničeno je zbog teških nuspojava koje uzrokuje.
Svrha ovog istraživanja bila je istražiti zaštitne učinke ulja vetiver Java . Evaluacija je provedena na švicarskim albino miševima kojima je davano Vetiver ulje oralno, sedam dana, prije davanja cisplatina. Nakon tog razdoblja lijek je primijenjen. Studija je pokazala značajno slabljenje toksičnosti bubrega i mijelosupresiju uzrokovanu cisplatinom. Stoga ovo istraživanje ističe zanimljive zaštitne sposobnosti vetiverovog ulja protiv nuspojava izazvanih terapijom cisplatinom.
Upozorenja
Cisplatin bi trebao biti pod strogim nadzorom liječnika koji je specijaliziran za primjenu kemoterapijskih sredstava protiv raka.
Lijek je pakiran u tamne boce kao fotoosjetljivi; stoga ga treba držati podalje od svjetlosti.
Cisplatin može reagirati s metalnim aluminijem da formira crni platinski precipitat. Stoga, lijek treba davati bez uporabe igala, špriceva i katetera koji sadrže aluminij.
Prije, tijekom i nakon čitavog razdoblja terapije treba pratiti funkcije bubrega, jetre, hematopoetske (količine krvnih stanica) i serumskih elektrolita (kalcij, magnezij, natrij, kalij).
interakcije
Primjena cisplatina u kombinaciji s drugim nefrotoksičnim tvarima (tj. Toksičnim za bubrege) - kao što su, na primjer, cefalosporini, aminoglikozidi ili kontrastni mediji - povećava toksični učinak na bubrege.
Tijekom i nakon liječenja cisplatinom preporuča se oprezno uzimati druge lijekove koji se uglavnom izlučuju putem bubrega.
Istovremena primjena ototoksičnih lijekova (toksičnih na uho) - kao što su aminoglikozidi i diuretici petlje - mogu pojačati toksičnost cisplatina na uho.
Ifosfamid ( antikancerogeni alkilirajući agens ) može povećati rizik od gubitka sluha zbog liječenja cisplatinom.
Istovremena primjena mijelosupresivnih lijekova ili radioterapije može povećati mijelosupresivnu aktivnost cisplatina.
Ako se cisplatin daje u kombinaciji s vinblastinom ili bleomicinom, može uzrokovati Raynaudov fenomen.
Istovremena primjena cisplatina i docetaksela može uzrokovati neurotoksične učinke (toksične za živčani sustav) koji su teži od onih izazvanih jednokratnom uporabom ta dva lijeka.
Učinkovitost cisplatina može se smanjiti uzimanjem nekih kelatnih sredstava, kao što je, na primjer, penicilamin .
Nuspojave
Nuspojave zbog primjene cisplatina mogu varirati ovisno o primijenjenoj dozi i ovisno o tome da li se lijek koristi sam ili u kombiniranoj kemoterapiji. Štoviše, postoji velika varijabilnost odgovora čak i između jednog pojedinca i drugog.
Sljedeće su neke od nuspojava liječenja cisplatinom.
nefrotoksienosti
Cisplatin je izrazito nefrotoksičan (toksičan za bubrege), osobito u bolesnika s već postojećom disfunkcijom bubrega. Nefrotoksičnost cisplatina je nuspojava koja ograničava dozu : to znači da ova vrsta toksičnosti smanjuje dozu lijeka koji se može dati pacijentu.
neurotoksičnosti
Neurotoksičnost uzrokovana cisplatinom ovisna je o dozi, tj. Povećava se s povećanjem unosa lijeka. Može se manifestirati s pojavom parestezije (gubitak osjetljivosti na udove ili druga područja tijela), arefleksijom (potpuni gubitak refleksa) i gubitkom propriocepcije, odnosno gubitkom sposobnosti opažanja i prepoznavanja položaja tijela u prostora.
Tijekom i nakon liječenja cisplatinom treba provoditi redovite neurološke preglede.
orotoksičnosti
Obično se javlja u obliku tinitusa (zviždanje, zujanje, šuštanje ili pulsiranje u uhu) i / ili gubitak sluha . Gubitak sluha može biti unilateralni ili bilateralni i ima tendenciju da postane ozbiljniji s ponovljenim dozama. Nema djelotvornih tretmana koji bi spriječili ovu nuspojavu, koja može biti izraženija u djece nego kod odraslih.
Prije početka liječenja cisplatinom i između jedne primjene i druge terapije potrebno je provesti pažljivu audiometrijsku provjeru.
mijelosupresija
Cisplatin može izazvati mijelosupresiju, što je poticanje suzbijanja koštane srži . Ova supresija dovodi do smanjene hematopoeze (smanjene sinteze krvnih stanica).
Smanjena sinteza krvnih stanica može dovesti do:
- anemija (smanjena količina hemoglobina u krvi);
- leukopenija (smanjen broj bijelih krvnih stanica) s povećanom osjetljivošću na kontrakciju infekcija ;
- trombocitopenija (smanjen broj trombocita) s povećanim rizikom od krvarenja.
Mijelosupresija je nuspojava ovisna o dozi .
Mučnina i povraćanje
Cisplatin je snažan emetogen (izaziva povraćanje) i - ukoliko se daju antiemetici (antivomito) - ova se nuspojava gotovo uvijek pojavljuje.
Općenito, da bi se spriječio taj učinak, antiemetici (kao što je, na primjer, ondansentron ) koriste se u kombinaciji s kortikosteroidima (kao što je, na primjer, deksametazon ).
Elektrolitički poremećaji
Cisplatin može uzrokovati hipomagnezemiju, hipokalemiju i hipokalcemiju, odnosno smanjenje razine magnezija, kalija i kalcija u krvi.
Srčani poremećaji
Terapija cisplatinom može uzrokovati srčane aritmije, uključujući bradikardiju i tahikardiju . Posebice, ovi učinci su uočeni kada se cisplatin koristi u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima.
Može se pojaviti hipertenzija i, u nekim slučajevima, infarkt miokarda može se pojaviti i nekoliko godina nakon završetka terapije.
Vaskularne patologije
Vrlo je uobičajeno da se na području gdje se ubrizgava cisplatin može pojaviti flebitis .
Može se također pojaviti ishemija mozga ili miokarda .
Respiratorni poremećaji
Nakon liječenja cisplatinom može se pojaviti dispneja, respiratorna insuficijencija, au nekim slučajevima i upala pluća .
Bolesti jetre i žuči
Cisplatin može uzrokovati promjenu funkcije jetre i povećanje razine transaminaza u krvi (enzimi koji se koriste kao indikatori za otkrivanje mogućeg oštećenja jetre) i bilirubin (žuti pigment sadržan u žuči, proizveden katabolizmom hemoglobina).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Eriteme, čirevi i osip se mogu pojaviti u području gdje je injektiran cisplatin. Osim toga, može doći do alopecije .
Mehanizam djelovanja
Cisplatin - kao i svi alkilirajući agensi - može oblikovati veze s dva lanca koji čine DNA.
DNA se sastoji od dva lanca spojena zajedno kako bi tvorila dvostruku spiralu.
DNA se sastoji od mnogih monomera, nazvanih nukleotidi. Postoje 4 vrste nukleotida: adenin (A), gvanin (G), citozin (C) i timin (T), koji se kombiniraju s ekskluzivnim parovima AT (adenin-timin) i CG (citozin-gvanin) koji se drže zajedno s vodikovim vezama.,
Slijed baza prisutnih uz molekulu DNA nosi genetsku informaciju.
Dvostruki lanac DNA sastoji se od četiri temeljne jedinice koje se nazivaju dušične baze : te molekule su citozin, timin, adenin i gvanin. Cisplatin provodi svoje citotoksično djelovanje vezanjem na atom dušika prisutnog u strukturi gvanina, ali je također sposoban formirati veze s adeninom. Vezanje cisplatina na niti DNA sprječava da se transkribira i replicira, osuđujući stanice da zadovolje mehanizam programirane stanične smrti ( apoptoza ).
Način korištenja - Doziranje
Cisplatin je bistra, svijetlo žuta tekućina. Primjena se obično izvodi intravenskom infuzijom tijekom 6-8 sati.
Primijenjena doza cisplatina ovisi o vrsti raka koji se namjerava liječiti i je li lijek korišten sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima.
monoterapija
Monoterapija cisplatinom može se primijeniti na dva različita načina:
- Jedna doza, u količini koja se kreće od 50 do 120 mg / m2 tjelesne površine svakih 3-4 tjedna;
- Doze podijeljene u količinu od 15 do 20 mg / m2 dnevno, pet uzastopnih dana, svaka 3-4 tjedna.
Ove doze mogu se dati i odraslima i djeci.
Asocijacija kemoterapije
Ako se cisplatin koristi u kombiniranoj kemoterapiji, potrebno je smanjiti primijenjenu dozu. Obično je uobičajena doza 20 mg / m2 ili više, koja se daje kao jedna doza, svaka 3-4 tjedna.
U slučaju liječenja raka vrata maternice, cisplatin se obično koristi u kombinaciji s radioterapijom. U ovom slučaju, uobičajena primijenjena doza je 40 mg / m2 tjedno, tijekom šest tjedana.
Zbog toksičnosti cisplatina u bubregu, primijenjenu dozu treba smanjiti u bolesnika s disfunkcijom bubrega.
Kako bi se izbjeglo ili barem zadržalo oštećenje bubrega uzrokovano cisplatinom, bolesnike treba hidratirati otopinama koje sadrže kloride. Diuretici s fiziološkom otopinom ili manitolom mogu se davati radi poticanja izlučivanja lijeka tijekom i nakon terapije.
Trudnoća i dojenje
Nema dovoljno podataka o primjeni cisplatina kod trudnica, ali postoji sumnja da može uzrokovati ozbiljne oštećenja pri porodu.
Studije na životinjama su međutim pokazale reproduktivnu toksičnost i transplacentnu karcinogenost . Cisplatin stoga može biti otrovan za fetus kada se daje trudnoj ženi, pa se preporuča izbjegavanje njegove primjene.
Potrebno je poduzeti mjere opreza kod oba spola kako bi se izbjegla trudnoća tijekom liječenja cisplatinom i najmanje šest mjeseci nakon završetka terapije.
Budući da se cisplatin također izlučuje majčinim mlijekom, ne preporučuje se dojenje.
kontraindikacije
Primjena cisplatina kontraindicirana je kod pacijenata alergičnih na sam lijek ili na druge spojeve koji sadrže platinu.
Cisplatin je kontraindiciran u bolesnika s mijelosupresijom, u bolesnika s disfunkcijom bubrega i kod dehidriranih pacijenata. Također je kontraindiciran u bolesnika s oštećenjem sluha.
Otkriće cisplatina
Kao i mnoga otkrića koja su revolucionirala svijet kemije i medicine, otkriće citotoksičnog djelovanja cisplatina također se dogodilo slučajno.
Prvobitno, cisplatin je prvi put opisao 1845. talijanski kemičar Michele Peyrone i dugo je bio poznat kao "Peyrone chloride".
Eksperiment je proveden na bakterijskim kulturama Escherichia coli inkubiranim u mediju za kulturu koji sadrži amonijev klorid (potreban za rast bakterija) unutar komore koja sadrži dvije platinske elektrode.
Znanstvenici su primijetili da kada se primijeni električno polje, bakterijska replikacija prestane. Rast bakterija nije prekinut, ali oni nisu normalno rasli, nego su bili abnormalno. Znanstvenici su zaključili da se primjenom električnog polja stvaraju kemijske vrste koje mogu promijeniti rast bakterija i blokirati replikaciju. Rosenbergova su se istraživanja nastavila sve dok nije shvatio da je citotoksično djelovanje posljedica stvaranja organometalnog kompleksa: cisplatina .
Nakon toga, provedene su brojne studije za procjenu potencijala cisplatina u liječenju tumora.
U prosincu 1978. Američka uprava za hranu i lijekove odobrila je uporabu cisplatina za liječenje raka testisa i raka jajnika, a sljedeće godine odobren je u drugim europskim zemljama.
