genetske bolesti

epigenetika

Općenitost i definicija

Epigenetika se bavi proučavanjem svih tih nasljednih modifikacija koje dovode do varijacija u ekspresiji gena bez mijenjanja DNA sekvence, stoga ne uzrokujući promjene u sekvenci nukleotida koji je čine.

Drugim riječima, epigenetika se može definirati kao proučavanje tih varijacija u ekspresiji naših gena, koje nisu uzrokovane stvarnim genetskim mutacijama, nego koje se mogu prenijeti.

S druge strane, pomoću više tehničkog jezika možemo reći da epigenetika proučava sve te modifikacije i sve one promjene koje mogu mijenjati fenotip pojedinca, bez mijenjanja genotipa.

Zasluga sklapanja termina "epigenetika" pripisuje se biologu Conradu Hal Waddingtonu koji ga je 1942. definirao kao "granu biologije koja proučava uzročne interakcije između gena i njihovog proizvoda i uspostavlja fenotip ”.

Objašnjeno ovim pojmovima, epigenetika može izgledati prilično složeno; kako bi bolje razumjeli koncept, moglo bi biti korisno otvoriti malu zagradu o tome kako nastaje DNA i kako se odvija transkripcija gena sadržanih u njoj.

DNA i genska transkripcija

DNA se nalazi unutar jezgre stanice. Ima strukturu dvostruke zavojnice i sastoji se od ponavljajućih jedinica, nazvanih nukleotidi.

Većina DNA sadržane u našim stanicama organizirana je u određene podjedinice nazvane nukleosomi .

Nukleosomi se sastoje od središnjeg dijela (nazvanog jezgra) sastavljenog od proteina zvanih histoni oko kojih je umotana DNA.

Skup DNA i histona tvori tzv. Kromatin .

Transkripcija gena sadržanih u DNA ovisi upravo o pakiranju potonjih unutar nukleosoma. Zapravo, proces transkripcije gena reguliran je transkripcijskim faktorima, specifičnim proteinima koji se vežu za specifične regulatorne sekvence prisutne na DNA i koje su sposobne aktivirati ili potisnuti - ovisno o specifičnim genima slučaja.

DNA s niskom razinom pakiranja, dakle, će omogućiti transkripcijskim faktorima pristup regulacijskim sekvencama. Isto tako, DNK s visokom razinom pakiranja neće im omogućiti pristup.

Nivo pakiranja određen je samim histonima i modifikacijama koje se mogu napraviti u njihovoj kemijskoj strukturi.

Detaljnije, acetilacija histona (tj. Dodavanje acetilne skupine na određenim mjestima na aminokiselinama koje čine te proteine) uzrokuje da kromatin preuzme "opušteniju" konformaciju koja omogućuje ulazak transkripcijskih faktora., zatim transkripcija gena. S druge strane, deacetilacija uklanja acetilne skupine, uzrokujući zgušnjavanje kromatina i time blokira transkripciju gena.

Epigenetski signali

U svjetlu onoga što je do sada rečeno, možemo potvrditi da, ako epigenetika proučava promjene sposobne za promjenu fenotipa, ali ne i genotipa pojedinca, epigenetski signal je modifikacija koja može promijeniti ekspresiju određenog gena, bez mijenjanja nukleotidne sekvence.

Prema tome, možemo reći da se acetilacija histona o kojoj smo govorili u prethodnom odlomku može smatrati epigenetskim signalom; drugim riječima, to je epigenetička modifikacija koja može utjecati na aktivnost gena (koji se može transkribirati ili ne) bez mijenjanja njegove strukture.

Druga vrsta epigenetske modifikacije je reakcija metilacije DNA i samih histona.

Na primjer, metilacija (tj. Dodavanje metilne skupine) DNA na mjestu promotora smanjuje transkripciju gena, čija je aktivacija precizno regulirana tim istim promotorskim mjestom. Zapravo, mjesto promotora je specifična DNA sekvenca locirana uzvodno od gena, čiji je zadatak omogućiti pokretanje transkripcije istih. Dodavanje metilne skupine na ovom mjestu uzrokuje neku vrstu mase koja ometa transkripciju gena.

Ipak, drugi primjeri epigenetičkih modifikacija koje su trenutno poznate su fosforilacija i ubikvitinacija .

Svi ti procesi koji uključuju DNA i histonske proteine ​​(ali ne samo) regulirani su drugim proteinima koji se sintetiziraju nakon transkripcije drugih gena, čija se aktivnost može promijeniti.

Međutim, najzanimljivija osobitost epigenetske modifikacije je da se ona može odvijati kao odgovor na vanjske podražaje iz okoliša koji se odnose upravo na okoliš koji nas okružuje, naš način života (uključujući i prehranu) i naše zdravstveno stanje.

U određenom smislu, epigenetička modifikacija može se shvatiti kao adaptivna promjena kojom upravljaju stanice.

Te promjene mogu biti fiziološke, kao što se događa u slučaju neurona koji usvajaju epigenetske mehanizme učenja i pamćenja, ali mogu biti i patološki, kao što se događa, primjerice, u slučaju mentalnih poremećaja ili tumora.

Ostale važne značajke epigenetskih modifikacija su reverzibilnost i nasljeđivanje . Zapravo, te se modifikacije mogu prenijeti iz jedne stanice u drugu, iako još uvijek mogu prolaziti kroz daljnje promjene tijekom vremena, uvijek kao odgovor na vanjske podražaje.

Konačno, epigenetske modifikacije mogu se pojaviti u različitim fazama života, a ne samo na razini embrija (kada se stanice diferenciraju) kako su nekad vjerovale, ali i kada je organizam već razvijen.

Terapijski aspekti

Otkriće epigenetike i epigenetskih modifikacija može se široko iskoristiti u terapeutskom području za potencijalno liječenje različitih tipova patologija, uključujući i one neoplastičnog tipa (tumori).

U stvari, kao što je spomenuto, epigenetske modifikacije mogu također biti patološke prirode; stoga se u tim slučajevima mogu definirati kao stvarne anomalije.

Istraživači su zatim postavili hipotezu da ako na te promjene mogu utjecati vanjski podražaji i da se mogu manifestirati i dalje mijenjati tijekom života organizma, tada je moguće intervenirati na njih koristeći specifične molekule s namjerom da prijave situaciju u uvjetima normalnosti. To je nešto što se ne može učiniti (barem još ne) kada uzrok bolesti leži u pravoj genetskoj mutaciji.

Da bismo bolje razumjeli ovaj koncept, možemo uzeti kao primjer uporabu koju su istraživači napravili od znanja o epigenetici u području antikancerogenih terapija.

Epigenetika i tumori

Kao što je dobro poznato, neoplastične patologije potječu od genetskih mutacija koje dovode do stvaranja malignih stanica, koje se vrlo brzo reproduciraju, što dovodi do bolesti.

Međutim, vidjeli smo da se - s obzirom na iste genetske mutacije - isti tumor može razviti drugačije i u različitim oblicima od jednog pojedinca do drugog (na primjer, u osobi može razviti fulminantnu formu, dok je u drugom obliku kronični). Znanstvenici vjeruju da se ovaj drugačiji način ispoljavanja patologije regulira upravo fenomenima koji leže u osnovi epigenetike.

Posebno, uočeno je da se u mnogim tumorskim oblicima epigenetski mehanizmi koji vode do početka bolesti temelje upravo na metilaciji i acetilaciji DNA i histona (vidi odlomak "Epigenetski signali").

Stoga su istraživanja na ovom području dovela do sinteze molekula koje se još uvijek testiraju, koje su sposobne djelovati na razini ovih epigenetskih mehanizama i vršiti određenu kontrolu nad njima.

Naravno, time što ne djeluju izravno na DNK - tako ne djelujući na genetsku mutaciju koja uzrokuje sam tumor - ovi potencijalni lijekovi nisu rezolucijski, ali bi mogli usporiti ili zaustaviti napredovanje neoplastične patologije i, istovremeno, omogućiti smanjenje doza primijenjene kemoterapije karcinoma, značajno poboljšavajući kvalitetu života pacijenta, kao i produljenje životnog vijeka.

Meñutim, mehanizmi epigenetike nisu samo uključeni u razvoj patoloških oboljenja, već i znanja stečena do sada mogu pružiti nove i korisne znakove za sintezu sve učinkovitijih i specifičnih lijekova za liječenje bolesti za koje još uvijek nema ciljanih terapija.